犹如百年前的“流感大流行”年，2020年将作为世纪性的“全球公共灾难年”进入人类历史。其中的各种经验教训在很多年后还会有很多人去研究和评论。

换一个角度看，这次历史性的疫情和抗疫，也成为一次免疫学知识的全球大普及。现在关于病毒如何侵入、复制和传播，人体又如何识别病毒并产生抗体等知识已是妇孺皆知。甚至如“核酸检测”、“中和抗体”、“群体免疫”这些专业词汇，也成为了2020年的网络热词。相信在经过这次疫情后，对民众开展医疗知识普及、推动接种疫苗等都会容易很多。同样，诺贝尔奖委员会2020年褒奖三位在研究HCV中做出开创性工作的科学家，在某种程度上也反映了世界对于病毒感染领域的重视。

这次疫情的突然爆发以及迅速全球扩散，对于医药系统都是一次严重的挑战。各国药监部门在极大的压力下都去推动抗病毒药物和疫苗的研发和临床。对于药监部门来说，批与不批在很多情况下都进退维谷。不过，从总体上看，世界各国的药监部门还是坚守了自己的科学底线。尤其值得点赞的是，即使在这样一个严酷的大环境下，世界各国药监部门依旧开展了对常规药物的审评和批准。其中，美国FDA在2020年就批准了53个新药。

2020年美国FDA批准的新药中，有数个抗病毒药物（包括红极一时的“人民的希望”remdesivir），以及治疗埃博拉和HIV的药物属意料之中。而更多的仍是抗肿瘤新药，包括治疗前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、神经瘤、消化道癌、肺癌、胸腺癌、肉瘤等瘤种的新药。

相较之下，2020年却是肿瘤免疫（IO）治疗新药的“小年”。看来，一些备受期待的新型免疫治疗新药（如双抗等），还需耐心等待更多的临床数据证实其疗效，才能进入临床使用。

因此，目前来看，IO治疗领域的创新，继续由一只手可以数得过来的几个免疫检查点抑制剂控制着，包括PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo，O药）、pembrolizumab（Keytruda，K药）、PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）和CLTA-4抑制剂ipilimumab （Yervoy）。获批的适应症也大多是这几个“明星”的“独唱”或“合唱”。

即使如此，我们还是可以看出在IO治疗领域的一些大趋势。

趋势1  免疫检查点抑制剂继续“攻城夺地”

讨论：O药和K药又添哪些新适应症？与PD-L1的PK，为何PD-1胜？

2020年，免疫检查点抑制剂延续了过去几年来在不同肿瘤治疗中显示的疗效，继续获得批准用于不同的肿瘤临床。

以K药为例，自上市以来，先后已经批准用于肺癌、黑色素瘤、头颈瘤、膀胱癌、肾癌、直结肠癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、肉瘤、食道癌等适应症的治疗。这几乎囊括了肿瘤治疗的大半地盘。其中2020年一年就批准了4个新适应症，包括：经卡介苗治疗无效且不可施行膀胱切除术的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）；无法手术或放疗的复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）；具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性结直肠癌；具有高肿瘤突变负荷（TMB-H）的无法切除或转移的在实体瘤。

O药也有斩获，被批准用于化疗后不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC），以及化疗后进展的无法切除的晚期或复发性食管癌。

相比于PD-1抗体，PD-L1抗体作为单药获批适应症就比较少，其中atezolizumab （Tecentriq） 获批使用于PD-L1表达50%或更高的NSCLC一线治疗，avelumab （Bavencio） 获批适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌一线维持治疗。

事实上，近年的临床结果证明，抗PD-1抑制剂单独用药所导致的免疫激活和抗肿瘤作用一般大于抗PD-L1抑制剂。差异的主要原因在于PD-1抑制剂直接作用于T细胞，从而参与T细胞活性的调节过程。相比之下，PD-L1则是一种间接的调节作用，T细胞对此的感受很可能会弱很多。这从atezoluzumab获批的临床要求也可以看出，除非肿瘤细胞有大量的PD-L1表达，否则抗PD-L1抗体可发挥的作用是有限的。

无论怎样，免疫检查点抑制剂的成功再次说明，尽管免疫系统不能阻止个别细胞的癌变，但免疫系统的衰弱、耗竭或失能则是肿瘤爆发和扩散的根本原因。因此，激活和提高免疫功能才是消灭和控制肿瘤的最终方法。

趋势2  联合用药更受重视、更多获批

讨论：获批的IO联合用药有何特点？PD-1联合CTLA-4为何这么热？

2020年FDA批准的免疫治疗新药中，有相当一部分为联合用药。包括免疫检查点抑制剂之间、免疫检查点抑制剂+化疗、免疫检查点抑制剂+抗体药的联合用药等。这样的联合用药在今后一段时期内将继续成为抗肿瘤治疗的主流。

有关检查点抑制剂“联合用药”的作用，美国基因泰克公司负责癌症免疫治疗的华裔科学家Daniel Chen博士2016年发表的《当癌症学遇到免疫学：癌症-免疫循环》一文中提到，“癌症-免疫循环”（Cancer-Immunity Cycle，CIC）提供了一个很好的模型。他在这篇文章中提出，由于PD-1抗体和CTLA4抗体作用的靶点不同，而且这些靶点在“癌症-免疫循环”上所处的位置也不同，因此联合使用会达到“1+1 > 2”的效果。

在2020年FDA批准的数个免疫检查点抑制剂联合使用中，就有4个是PD-1与CTLA-4抗体的联合用药。适应症包括不可切除的恶性胸膜间皮瘤、接受过sorafenib治疗的晚期肝细胞癌（HCC）、不具有EGFR或ALK基因突变的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），以及不具有EGFR或ALK基因突变、表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这一结果也证实了Daniel Chen博士2016年提出的观点。目前仍在进行的PD-1和CTLA-4抗体联合用药临床就高达170多个。因此，在今后几年内，我们应该看到更多这种联合用药产品获得批准。

免疫检查点抑制剂与抗体或化疗的联合用药也有不错的进展。获得批准的包括PD-1抗体K药与化疗联合用药治疗三阴乳腺癌；PD-L1抗体atezolizumab与化疗联合BRAFV600突变阳性的晚期黑色素瘤，PD-L1抗体durvalumab 与化疗联合治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），以及atezolizumab 与Avastin联合治疗未接受治疗的肝细胞癌（HCC）。这些都是以往化疗已经失效或者单独使用很难治疗的肿瘤，免疫治疗给这些晚期肿瘤患者带来了新的希望。

趋势3  IO成为“一线标准疗法”指日可待

讨论：哪些免疫治疗获批一线用药？“戴着镣铐”的一线？

免疫治疗成为继手术、放疗和化疗之后肿瘤治疗的“第四极”。但是，由于免疫治疗在四极中是最后加入的新成员，按照常规，需要在其他治疗方法之后，尤其是其他手段失效之后才能采用。这种考量并非完全基于“科学”，而更多是基于传统上的医学“伦理”。

其实，FDA和EMA等监管部门很早就意识到，免疫治疗的成功需要患者具有一定的免疫功能和一定的生存期，因此晚期病人并非非常理想的患者。同时，由于化疗（尤其是早期使用的细胞毒药物）在杀伤肿瘤细胞时也会严重损害免疫细胞，因此化疗之后的病人往往需要一段“恢复期”，才能接受免疫治疗。但在现实情况下，并非每个患者都可以等待。

因此，尽管目前药监部门依旧要求病人在接受“标准治疗”之后接受免疫治疗，但在临床上，有不少临床医生或患者已经把免疫治疗提到“一线”地位。近年来，肿瘤治疗方法的选择越来越多，且越来越多患者或者不能耐受化疗的副作用，或者拒绝化疗。在这种情况下，免疫治疗是否可以提前进行，是一个需要加以考虑和重视的问题。

这一点在2020年FDA批准的免疫治疗方案中也有所反映：FDA批准K药的新适应症中，有3个都是“一线”治疗。包括具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性结直肠癌；无法手术或放疗的复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）；以及具有高肿瘤突变负荷（TMB-H）的无法切除或转移的实体瘤。这些肿瘤已经进展，并且没有令人满意的替代治疗选择。

同时，获得一线批准的还包括PD-L1抗体atezolizumab（Tecentriq），作为PD-L1表达50%或更高的NSCLC的一线治疗。

虽然这些“一线”治疗的适应症还有一定的“限制”，有点“戴着镣铐跳舞”的感觉，但至少说明：在一定的情况下，免疫治疗是可以进入“一线”的。我们相信，在更多新临床数据的基础上，免疫治疗成为肿瘤“一线标准治疗方法”指日可待。

趋势4  “泛肿瘤”“泛平台”将有更多新产品

讨论：病毒疫苗平台也用于治疗性肿瘤疫苗，“泛平台”吗？

随着更多适应症获得批准，肿瘤免疫治疗越来越被看作一种“泛肿瘤”药物。事实上，在肿瘤“精准治疗”提出之后，“泛肿瘤”药物研发方向已经成为一种共识。其实质就是肿瘤不再按照器官或组织起源进行分类，而是更多地按照分子靶点或者基因变异进行分类。因此严格地说，所谓“泛肿瘤”药物其实是“泛靶点”或者“泛基因变异”药物。

在这种新的分类法下，同一器官发生的肿瘤会根据不同靶点或基因变异而采用不同的药物，而不同的肿瘤也会因靶点和基因变异的相同采用相同的药物治疗。

免疫检查点抑制剂在本质上就是一种“泛肿瘤”药物。无论是作用于T细胞的PD-1和CTLA-4抗体，还是作用于肿瘤细胞的PD-L1抗体，都并非直接杀死肿瘤，因此不具有针对任何某种肿瘤的“特异性”。然而，通过激活免疫细胞所导致的抗肿瘤作用，则具有一定的“特异性”。这种特异性是通过具有肿瘤变异特异性的T细胞来完成的。也就是说，一个激活的免疫系统能够杀死不同肿瘤的关键，就是“识别”肿瘤细胞内因为基因变异导致的肿瘤“新生抗原”。这类肿瘤“新生抗原”与其他“病毒抗原”和“细菌抗原”一样，都会被免疫系统认为是“外源性”的并加以消灭。

在这方面，基于肿瘤“新生抗原”的治疗性肿瘤疫苗将有望成为目前成熟的免疫检查点抑制剂的最好“导游”，在普遍提高免疫活力的基础上提高肿瘤特异性的免疫杀伤力。目前有超过100多个肿瘤疫苗和PD-1联合用药临床在研。同时，目前在研的肿瘤疫苗临床项目多达2200个以上。因此我们完全有理由期待，在今后几年的新药批准中，将见到这样的新产品和新应用。

2020年，我们也见证了一个令人振奋的现象。2020年在新冠疫苗中异军突起的美国Moderna是一家专注于研发病毒和细菌疫苗的公司。在成功研发新冠疫苗的同时，Moderna公司在不久之前也发表了他们的mRNA肿瘤疫苗治疗黑色素瘤的效果，显示出不错的疗效。而其主要竞争者德国BioNTech，则是以研发肿瘤疫苗为主的公司，在2020年采用同样的技术平台从肿瘤疫苗转入新冠疫苗研发并取得重大的成果。可见，同样的疫苗技术平台可以发展出不同的产品方向。

★★★ 结语 ★★★

尽管2020年面临着新冠疫情这样严重的任务，科学界在肿瘤免疫治疗上依旧取得了很多成绩。这些成绩固然源自过去多年来不断的累积，但也是在疫情下坚持努力的结果。展望2021年，随着疫苗的普遍接种以及疫情的缓解，我们预测肿瘤免疫治疗将迎来一个新的爆发期。

在抗肿瘤方面，我们最好的对策还是要“拿出你自己的武器”来！

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