诺华（Novartis）的基因药物Zolgensma正处于紧要关头，因为竞争对手一只新的口服药物刚刚进入市场，而Zolgensma拓展年龄更大的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的努力又受到了FDA的阻力。

在SMA治疗领域，此前是Zolgensma与渤健（Biogen）的“重磅炸弹”药物Spinraza之间的直接竞争，两者都是注射性药物。但在2020年8月，第三股势力杀入。罗氏（Roche）的口服药物Evrysdi获得FDA批准，用于治疗两个月及以上年龄的SMA患者。相比之下，在美国，Zolgensma目前仅限于2岁以下的儿童使用。

联合用药或成下一步研究重点　　

诺华基因治疗公司（Novartis Gene Therapies）总裁戴维·列侬（David Lennon）表示，虽然Evrysdi为年龄更大的患者提供了一种新选择，但Zolgensma仍然是新生儿和婴儿的首选药物。“该药的适应症是面向更年轻的患者，我们对其成为大多数此类患者的最佳选择充满极大信心。”2020年第三季度，Zolgensma在美国市场上的销售额已经从与新冠疫情相关的低谷中逐渐回升，达到1.22亿美元。2020年第一季度，该药的销售额为1.26亿美元。

SVB Leerink公司分析师马尼·福洛荷（Mani Foroohar）对此表示认同，据其预测，Evrysdi对Spinraza形成的威胁更大。“鉴于临床疗效数据强大，并且是一次性治疗和简单的静脉注射给药，我们认为，Zolgensma仍然是SMA年幼患者的首选治疗方法。”

罗氏制药业务首席执行官比尔·安德森（Bill Anderson）在该公司2020年第三季度业绩发布会上表示，大约75%的Evysdi处方用于疾病较晚发作的2型和3型SMA患者，其中大约2/3的患者正在从使用Spinraza或Zolgensma转换过来。

列侬认为，“转换”这一说辞对Zolgensma来说并不恰当，因为基因药物一旦进行注射，就可以终身让患者受益。这意味着，一个患者此后接受的新药物都将是附加性治疗。

不过，这些“转换”的案例说明，患者仍然在试图改善Zolgensma的治疗效果。RBC Capital Markets公司分析师布莱恩·亚伯拉罕斯（Brian Abrahams）注意到，目前在SMA患者中，出现了搭配药物进行治疗的一种新趋势。而这是否意味着，Zolgensma没有发挥治疗效果？

列侬对此表示，医生的反馈表明，Zolgensma的治疗功效与临床试验中观察到的结果是一致的。对于这只昂贵的基因治疗药物，诺华采取了基于治疗效果的付费模式以及长达5年的分阶段付费选择。在上市销售的一年多时间里（全球使用的患者有约700名）， Zolgensma并没有出现因为疗效不理想而要求退款或停止付款的情况。

列侬指出，从科学上来讲，目前并没有较强的证据显示，在患者接受基因治疗之后，现有药物将如何进一步改善患者的病情。他也坦承，这是医生和患者所面对的一个问题。“即使在没有临床数据的情况下，家长们还是希望为孩子的治疗做出最大的努力。总体来看，联合用药是安全的，家长们都在寻找这种机会，看看他们的孩子是否可以获得更好的治疗效果。”

渤健已经在着手开展Ⅳ期Respond试验，看看采用Spinraza进行序贯治疗是否可以进一步帮助到使用Zolgensma的患者。尽管诺华目前尚无开展此类研究的计划，但列侬指出，诺华拥有一种早期阶段的口服小分子RNA剪接调节剂branaplam，它的作用方式与Evrysdi相似，可以增加功能性运动神经元存活蛋白的数量。“如果我们要探讨联合用药，将来可能会考虑将branaplam与Zolgensma结合在一起使用。”列侬透露，在这之前，针对一些患者添加药物进行治疗而形成的真实世界数据，诺华可以进行借鉴。

Zolgensma力求拓宽适应症

　　

即使Zolgensma在年龄更小的患者中能保持稳固地位，诺华仍然希望通过鞘内用药（将其注射进脊髓液中）将其使用范围扩大到5岁以下的患者。

但是，在临床前测试中的安全信号指出有可能引发脊髓炎症和神经元细胞退化之后，FDA暂停了一项Ⅰ/Ⅱ期试验中的大剂量组群的试验工作。诺华计划对猴子开展为期一年的试验工作，以解决临床搁置的问题，并在2021年提交审批申请。不过，2020年9月，FDA再次出手，其要求诺华对鞘内制剂开展一项关键性的Ⅲ期研究，这一决定至少将可能获批的时间推迟了两年。

FDA对Ⅲ期研究的关注并不是针对安全性。列侬表示，虽然鞘内注射Zolgensma的相关数据扎实有力，但监管人员仍然希望用事实说话。“FDA基本上不同意我们针对Strong试验中有关中等剂量用药的数据，也不认为这项试验本身已经足够了。在很大程度上是因为它是一项开放性研究，没有对照组。”列侬透露，诺华正在考虑采取一些创新举措，以启动Ⅲ期研究。

至于诺华是否仍然打算在临床搁置解除之后，推进大剂量用药的研究工作，诺华一位发言人表示，公司仍然在研究这方面的影响，并将在与FDA商讨之后了解更多信息。

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