激酶抑制剂大丰收

五个热门靶点新药排队上市

尽管肿瘤新疗法（细胞疗法、基因疗法、抗体药物偶联物等）正在兴起，但激酶抑制剂仍是研究热点。目前，包括VEGFR和BTK在内的至少20种激酶通路已被验证并陆续有产品获批上市。对激酶抑制剂新靶点的开发从未止步。

2020年，FDA批准了9个激酶抑制剂，创近十年新高。而到目前为止，FDA已批准了60多种激酶抑制剂药物，还有多种该类药物排队等待FDA审批。

新型激酶抑制剂的研发竞赛已经进入收获期。除了2020年FDA批准上市的9个新药，还有一些项目已进入临床晚期，有的产品将于2021年获批上市。

 

KRAS抑制剂

重大突破！首款新药将上市

2021看点：sotorasib（安进）

　　

KRAS是近来研究的最热门靶点之一。KRAS是癌症中最常见的突变癌基因，也是致癌作用的关键驱动力。尽管KRAS曾经被认为“不可成药性”，但在行业的努力下，KRAS抑制剂最近正取得成功。

安进凭借其sotorasib（AMG510），被公认为KRAS领域的领导者。2020年12月16日，安进宣布向FDA递交sotorasib的上市申请，用于治疗KRAS G12C突变的晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。就在该月，FDA还授予sotorasib突破疗法认证资格，并采取实时审评（RTOR）以加快审评进度。

此前，2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了sotorasib的临床试验最新数据：sotorasib治疗NSCLC客观缓解率（ORR）达到35%，治疗结肠癌ORR为12%。

不过，安进也面临来自Mirati公司的竞争。Mirati公司开发的adagrasib（MRTX849）在结肠癌和肺癌治疗中取得更优异的成绩：治疗非小细胞肺癌ORR达到45%，治疗结肠癌ORR为17%。

adagrasib和sotorasib良好的临床数据都足以加快其非小细胞肺癌适应症的批准速度，但在结直肠癌中，只有前者值得一试。不过，adagrasib不良反应发生率更高，如会导致QT延长，并且恶心和腹泻发生率也高于sotorasib。

此外，勃林格殷格翰、Revolution Medicines和默沙东等公司都已经在该靶点采取行动。其中，默沙东在2020年初更是投入了25亿美元，目的是从Taiho Pharma和Astex获得包括KRAS抑制剂在内的研发管线。

但是，KRAS抑制剂的安全性也是业内关注的焦点：如2020年7月，礼来的LY3499446在Ⅰ期试验中发现“意外毒性”后，退出了KRAS的竞争。

目前，安进和勃林格殷格翰（BI1701963片）都已在中国进口注册并获批临床试验。

AKT抑制剂

两个领跑者，谁拔头筹？

2021看点：capivasertib（阿斯利康）、

ipatasertib（罗氏）

　　　

酪氨酸激酶开发的一个新靶点是蛋白激酶B（AKT），该靶点参与调节雌激素受体。

阿斯利康正在测试其AKT抑制剂capivasertib与氟维司群联合治疗ER阳性乳腺癌。其Ⅱ期临床试验数据显示，与单独使用氟维司群相比，该组合使晚期ER阳性乳腺癌患者生存期延长6个月。

阿斯利康准备进行一项名为CAPItello-291的Ⅲ期试验，将在20个国家约830例患者中进行，检测capivasertib对雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者治疗的有效性。

罗氏对其AKT抑制剂ipatasertib开发进行了调整。该公司放弃了为三阴性乳腺癌患者开发可在手术前使用的试验计划，而对其他适应症进行临床试验，如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌以及难治性脑癌胶质母细胞瘤。2020年6月，该公司发布的Ⅲ期临床研究数据显示，该药物与阿比特龙联合使用可改善PTEN基因缺失异常前列腺癌患者的无进展生存期。

针对AKT进行药物开发一直不太乐观，出于安全性考虑，葛兰素史克停止了GSK690693的开发，默沙东的MK-2206也显示疗效不佳。这些AKT抑制剂的失败，使ipatasertib和capivasertib成为该领域的领跑者。

阿斯利康和罗氏的药物都已在中国进口注册并获批临床试验。

 

MET抑制剂

中国将迎来首个新药

2021看点：savolitinib(阿斯利康/和黄)

　　

MET（又称cMET）是另一个新兴靶点。MET是一种酪氨酸激酶，在数种癌症类型中过度表达或突变，有助于促进肿瘤细胞的存活和复制。但该靶点也面临着一些挑战。2019年10月，阿斯利康与和黄医药合作开发的MET抑制剂savolitinib，在与辉瑞索坦（Sutent，舒尼替尼）比较用于乳头状肾细胞癌治疗的Ⅲ期临床试验未达到预期效果而停止了该项研究。

尽管如此，savolitinib与阿斯利康上市的重磅EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib）联合应用的临床试验正在进行中，用于在Tagrisso治疗后癌症已发展或对酪氨酸激酶抑制剂产生抗药性的非小细胞肺癌患者中。

和黄中国2020年6月向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了赛沃替尼（savolitinib，原称沃利替尼）的上市申请，随后NMPA将赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的新药上市申请纳入优先审评。savolitinib有望成为中国首个上市的选择性MET抑制剂。

诺华和德国默克（Merck KGaA）也都参加了MET抑制剂竞争，并已有产品于2020年获批上市。

2020年5月7日，FDA批准诺华的Tabrecta（capmatinib）用于治疗携带MET外显子14跳跃（METex14）突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。该批准基于一项试验，该试验表明该药物在未经治疗的患者中产生了68％的缓解率。

同时，德国默克的tepotinib对同一类型非小细胞肺癌患者产生的总缓解率为45％～50％，2020年8月25日已向FDA提交上市申请并获得优先审评资格。2020年3月25日，该药已在日本获批上市 （商品名为Tepmetko）。

 

RET抑制剂

解决耐药性，交易活跃

2021看点：pralsetinib(Blueprint/基石)

中国上市

　　

RET融合是肿瘤耐药性的一个元凶，一些EGFR阳性肿瘤会随着时间的推移而发展出这种基因异常。2020年，2款高活性高选择性RET抑制剂相继获FDA批准上市。

2020年5月，礼来的Retevmo（selpercatinib）获得FDA批准上市，适应症包括转移性RET融合阳性非小细胞肺癌、晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌和晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌。该药是2019年以80亿美元收购Loxo Oncology获得的资产之一。

2020年9月，FDA批准Blueprint Medicines的Gavreto（pralsetinib）用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌，12月RET变异甲状腺癌适应症获批。

罗氏2020年7月斥资7.75亿美元获得了pralsetinib的使用权。基石药业于2018年6月与Blueprint Medicines达成独家合作和授权协议，获得包括pralsetinib在内的多款药物在大中华区地区的独家开发和商业化授权，并于2020年9月在我国提交上市申请。

 

SYK抑制剂

屡挫屡战，能否成功？

2021看点：Kronos购自吉利德的2个项目

　　

除了肿瘤领域，其他适应症的激酶抑制剂也受到业界关注。2020年7月，总部位于加利福尼亚州的美国生物制药公司Kronos Bio购买了吉利德的2款脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂。Kronos支付一笔未披露金额的预付款，提供给吉利德一个可转换为股权的票据，并承诺里程碑和特许权使用费以达成交易。

SYK是一种胞质非受体蛋白酪氨酸激酶（PTK），主要在造血细胞中表达。SYK被认为是B细胞受体信号通路中的关键元素。

2018年4月17日，RIGEL PHARMS 的Tavalisse（fostamatinib）被FDA批准用于对既往治疗反应不足的成人慢性免疫性血小板减少症（也称特发性血小板减少性紫癜，ITP），这是目前唯一被批准上市的SYK抑制剂。

有趣的是，Kronos公司CEO诺伯特·比朔夫贝格尔（Norbert Bischofberger）作为吉利德前首席科学官于2010年参与了吉利德以高达1.2亿美元的价格收购CGI Pharmaceuticals的交易。这项收购使吉利德获得了临床前阶段的SYK抑制剂entospletinib，该抑制剂当时被视为类风湿性关节炎和其他炎症性疾病的创新治疗方法。在随后的几年中，吉利德将entospletinib和另一种SYK抑制剂lanraplenib推进到临床试验阶段，分别用于治疗血液系统恶性肿瘤和炎症性疾病。

现在，Kronos购买这2款临床阶段产品以及吉利德的其他SYK抑制剂产品组合。针对SYK抑制剂，Kronos Bio计划聚焦于一个由生物标志物定义的急性髓细胞白血病（AML）患者亚组。有证据表明，在癌症过度表达HOXA9和MEIS1转录因子的少数患者中，SYK是一个关键靶点，这在entospletinib研究的回顾性分析中得到证实。

吉利德在2018年发表了这项分析，但没有开展任何新的临床试验。该公司开发了SYK抑制剂lanraplenib，以解决阻止entospletinib在炎症性疾病中开发的相关药理局限性，特别是与质子泵抑制剂的相互作用以及每天2次的剂量要求。然而，lanraplenib未能改善包括类风湿关节炎和皮肤红斑狼疮的预后。

虽然挫折阻止了吉利德推进该项目，但诺伯特·比朔夫贝格尔表示，通过利用其在肿瘤学和转录调控网络方面的专业知识，Kronos Bio在推进这些差异化和选择性SYK抑制剂方面具有独特的优势。

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