实体瘤“点将”

4个最热靶点16个最快项目

血液肿瘤治疗获得空前成功，PD-1/L1获批适应症越来越多，激励着新药研发向着“治愈”实体瘤的方向大步迈进。目前，除了单抗、双抗、ADC和CAR-T方向上的深入挖掘，也不乏小分子靶向药的继续探索，国内企业Fast-follow的跟进速度很快。

那么，在实体瘤领域，有哪些热门靶点有望率先上市，成为下一个PD-1？

PARP

多家上市，未来竞争激烈

　　

作为实体瘤“克星”，PARP抑制剂从卵巢癌、乳腺癌起步，还在向更多领域拓展。目前，PARP抑制剂已经上市了多个产品：

2014年12月，阿斯利康的奥拉帕利（Olaparib）在美上市，主要适应症包括卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌；

2016年12月，克洛维斯肿瘤公司的芦卡帕利（Rucaparib）在美上市，目前获批适应症为卵巢癌；

2017年3月，Tesaro和GSK联合开发的尼拉帕利（Niraparib）在美上市，适应症为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗，此产品在中国的销售权益由再鼎医药获得并且2019年已在中国上市；

2018年10月，辉瑞的他拉唑帕利（Talazopari）美国上市，主要治疗乳腺癌；

2020年，恒瑞医药的氟唑帕利在中国获批，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

临床阶段目前有2个项目值得关注。不过，PARP抑制剂国内已有多家产品上市，未来此通道的竞争将会非常激烈。

 帕米帕利（小分子药）

[药企] 百济神州

[进度] Ⅲ期临床

2020年7月，百济神州宣布，CDE已受理其在研PARP1/PARP2抑制剂pamiparib（帕米帕利，pamiparib）的新药上市申请，用于既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系BRCA突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

此外，百济神州正在推进pamiparib的全球开发项目，评估其作为单药或与包括抗PD-1抗体替雷利珠单抗注射液在内的其他药物联合的潜能。

IMP4297（小分子药）

[药企] 英派药业

[进度] Ⅲ期临床

2020年2月，英派药业宣布IMP4297卵巢癌Ⅲ期临床试验完成首例受试者给药。该试验是在中国开展的随机、对照、双盲、多中心临床研究，评估一线含铂化疗后IMP4297单药维持治疗晚期卵巢癌的有效性和安全性。

IMP4297是英派药业自主研发的PARP抑制剂，已在中国和澳大利亚分别进行了临床Ⅰ期研究。早期临床数据显示，IMP4297有同类最宽的治疗窗口、更好的选择性和更优的安全性潜力。

IMP4297单药治疗携带BRCA突变、既往接受过至少2线标准治疗的晚期卵巢癌患者的关键性Ⅱ期临床也在进行中。

CLDN18.2

单抗、双抗、CAR-T全面开花

Claudin（CLDN）蛋白质家族广泛分布于胃、胰腺和肺组织。其包含24个家族成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，意味着CLDN18.2靶点具有较广的潜在获益人群和较低的毒性。因此，围绕 CLDN18.2开发的项目可谓全面开花。

目前批准进入临床试验的 Claudin 18.2靶向项目中，有3个单抗、2个CAR-T和1个双抗非常值得关注，涉及胃癌、食管癌、胰腺癌等实体瘤。从研发进度看，目前跑在最前面的安斯泰来的单抗Zolbetuximab，已进入Ⅲ期临床。

Zolbetuximab（单抗）

[药企] 安斯泰来

[进度] Ⅲ期临床

在所有进入临床研究阶段的靶向CLDN18.2的项目中，安斯泰来的Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）研发进度最快，正在全球进行多项多中心双盲随机Ⅲ期临床试验。

2019年，Zolbetuximab在国内启动对胃和胃食管交界（GEJ）腺癌的临床试验。拟与铂类和氟尿嘧啶类化疗联合，用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN18.2阳性和HER2阴性的胃和胃食管交界（GEJ）腺癌成人患者一线治疗。

TST001（单抗）

[药企] 创胜集团

[进度] Ⅰ期临床

TST001为创胜集团旗下子公司迈博斯生物的自主研发CLDN18.2项目。TST001的岩藻糖修饰比例在生产中大大降低，从而进一步增强了TST001的肿瘤杀伤活性。

2020年，TST001先后在中国、美国获批临床试验。在中国，TST001拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗Claudin18.2表达阳性的晚期实体瘤，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌、胰腺导管腺癌、胆管癌、胆囊癌、肺腺癌等。

2020年7月，创胜集团宣布TST001已在美国启动Ⅰ期临床，完成首例患者给药。该研究评估TST001在晚期或转移实体瘤受试者中的安全性和耐受性。

AB011（单抗）

[药企] 科济生物

[进度] Ⅰ期临床

科济生物开发的重组人源化抗CLDN 18.2单抗注射液AB011，已于2019年12月在中国获批临床试验，拟开发用于CLDN 18.2阳性实体瘤。

2020年，AB011的Ⅰ期临床研究已经启动。

ASKB589（单抗）

[药企] 奥赛康

[进度] Ⅰ期临床

ASKB589注射液是奥赛康自主研发的人源化CLDN 18.2抗体，拟用于胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年4月，该药已在中国获批临床，并已经启动ASKB589在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性临床研究。

CT041（CAR-T）

[药企] 科济生物

[进度] Ⅰb/Ⅱ期临床

CT041是科济生物自主研发的人源化抗CLDN 18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。

2020年5月，CT041在美国获批临床，是全球首个针对CLDN 18.2的CAR-T细胞候选药品获得临床试验许可。

2020年8月，CT041在中国获批临床，适应症为至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌和至少一线治疗失败的晚期胰腺癌，目前已启动CT041在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌受试者中的Ⅰb/Ⅱ期临床试验。

2020年10月，FDA授予科济生物靶向CLDN18.2 CAR-T在研药物孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。

 LCAR-C182A/LCAR-C182B/LCAR-C182C（CAR-T）

[药企] 传奇生物

[进度] Ⅰ期临床

2019年，传奇生物已启动一项评价3个靶向CLDN18.2的CAR-T细胞制剂（LCAR-C182A /LCAR-C182B /LCAR-C182C）的Ⅰ期临床试验，评价其治疗晚期胃癌和胰腺导管细胞癌的安全性、耐受性和有效性。

AMG910（双抗）

[药企] 安进/百济神州

[进度] Ⅰ期临床

AMG910是安进开发的靶向CD3和CLDN18.2的双抗，已在全球范围内开展Ⅰ期临床研究，以评估AMG910治疗CLDN 18.2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

2020年7月，安进/百济神州的AMG 910临床试验申请在中国获得受理。

CD47

交易活跃、涉及巨额收购

　　

在攻克实体瘤的战场上，CD47备受瞩目。CD47在多种实体瘤细胞上呈现高表达，而且其表达水平与疾病进展呈正相关。

2020年3月，吉利德更以49亿美元巨额收购了主打开发CD47抗体的Forty Seven公司。这意味着CD47商业潜力的巨大预期，也使得CD47受到全球更为广泛的关注。

虽然目前全球尚无CD47抗体获批上市，但已有十几个项目已经进入到临床研究阶段。其中，有4个项目更值得关注。最快的是赛生的RRX-001，已进入Ⅲ期临床阶段。

RRx-001（小分子药）

[药企] 赛生医药

[进度] Ⅲ期临床

RRx-001最初在航空航天工业中被发现，由EpicentRx开发。其作用机制是使肿瘤微环境正常化，激活肿瘤相关和巨噬细胞，并增强实体瘤对标准疗法的敏感性。

2020年7月，EpicentRx（一家肿瘤免疫疗法美国公司）与SciClone（赛生医药）宣布，双方已就RRx-001达成独家授权许可协议。RRx-001是一种靶向CD47-SIRPα轴的小分子免疫疗法，目前正在进行针对小细胞肺癌（SCLC）适应症的Ⅲ期临床试验。

赛生医药获得大中华区对RRx-001进行肿瘤治疗相关的的共同开发并商业化的独家许可权，涉及金额高达1.2亿美元。

Lemzoparlimab（单抗）

[药企] 天境生物

[进度] Ⅰ期临床

lemzoparlimab由天境生物自主研发。其优势在于，除了强大的抗肿瘤活性，还能最大程度地减少与正常红细胞结合，从而减少临床严重贫血的发生。lemzoparlimab拟开发用于治疗多种癌症。

2019年6月，lemzoparlimab完成在美Ⅰ期临床首例患者给药。同年9月，lemzoparlimab与默沙东“K药”开展联合用药的Ⅰ期临床试验。目前天境生物是默沙东在CD47领域的唯一合作伙伴。

2020年9月，天境生物授予艾伯维在大中华区以外国家及地区开发和商业化的许可权。该合作有望加速天境生物在中国的产品生产运营进程。

IBI188（单抗）

[药企] 信达生物

[进度] Ⅰ期临床

2020年9月，信达生物IBI188的临床试验申请已获CDE受理承办。这是IBI188在国内的第四次临床试验申请。早在2018年9月，IBI188就已获批准临床试验。

IBI188是信达生物开发的重组全人源抗CD47单抗，是一种IgG4单抗，能够阻断CD47-SIRPα信号通路，从而吞噬肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体瘤。

目前IBI188已启动了治疗晚期恶性肿瘤受试者的Ⅰ期研究，联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征受试者的研究。IBI188已启动中美两地同步临床。

IBI-322（双抗）

[药企] 信达生物

[进度] Ⅰ期临床

信达生物的IBI-322是靶向CD47和PD-L1的双抗产品，已于2020年1月在中国获批临床，拟用于实体瘤和血液肿瘤等适应症。

TIGIT

可与PD-1/L1协同，备受期待

虽然尚无产品上市，但TIGIT被视为最有前景的靶点之一。TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用与PD-1/L1类似，可与PD-1/L1抑制剂发挥协同和增强抗肿瘤作用。

抗TIGIT抗体作为单药疗法或联合PD-1/L1抗体药物，均展现出一定的抗肿瘤有效性和安全性。在实体瘤项目中，TIGIT+PD-1/L1联合疗法备受期待，目前走在前排的也都是拥有PD-1/L1上市产品的企业。

tiragolumab（单抗）

[药企] 罗氏

[进度] Ⅱ期临床

2020年5月，罗氏旗下的基因泰克公司公布了Ⅱ期CITYSCAPE研究结果。该试验评估了联合使用PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）+tiragolumab与单用Tecentriq一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。结果显示，与单用PD-L1抑制剂Tecentriq相比，联合tiragolumab可提高患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

2020年8月，tiragolumab在中国获批临床，联合Tecentriq治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌。

IBI-939（单抗）

[药企] 信达生物

[进度] Ⅰ期临床

IBI939由信达生物研发，是国内首个TIGIT抗体。

2020年1月，IBI939获批临床，拟用于治疗晚期肿瘤，包括血液肿瘤和实体瘤。4月，IBI939启动Ⅰ期临床，单药及联合信达的PD-1信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤。

BGB-A1217（单抗）

[药企] 百济神州

[进度] Ⅰ/Ⅱ期临床

2020年8月，百济神州靶向TIGIT单抗BGB-A1217获得CDE受理。

目前BGB-A1217正与PD-1百泽安（替雷利珠单抗）联合进行针对癌症的Ⅰ/Ⅱ期临床开发。此外，在中国和澳大利亚启动BGB-A1217联合替雷利珠单抗的Ⅰa/Ⅰb期临床试验，用于治疗晚期实体瘤。

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