疫情引爆RNA药物热潮

新冠疫苗的开发竞赛让mRNA疫苗在今年广泛进入大众的视野，但这并不是RNA技术的唯一应用。 

另一种类型的RNA，称为干扰RNA（RNAi），已经被用于治疗罕见病，其可以选择性地抑制特定致病基因表达相应蛋白。Alnylam开发的RNAi药物Oxlumo日前获得了欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA的批准，这是首个治疗罕见肾病——原发性高草酸尿症的RNAi药物。

mRNA疫苗的热潮与RNAi药物获批，让RNA新药领域的发展速度达到高点。

从进展缓慢到飞速发展

事实上，mRNA疫苗的快速进展表明，RNA药物领域在疫情爆发之前就已经做好了大规模“起飞”的准备。在RNA专家、爱丁堡大学教授Nicola Gray看来，多种因素共同作用促使RNA新药领域在今年迎来鼎盛时期。“我认为推动RNA领域向前发展的是RNA稳定性和药物递送方面已取得了很大进展，这些进展使人们能从原先在细胞水平应用RNA转变为真正意义上的在整个有机体水平应用RNA。”

20世纪60年代，人们发现mRNA是将DNA编码转化为蛋白质的工具，但几十年后，它才被认为是一种潜在的治疗方式。1990年，科学家发现，给小鼠注射编码某种蛋白的mRNA，小鼠就会产生这种蛋白，这是将RNA疗法推向临床的漫长旅程的开始。 

尽管经过了几十年的研究，但RNA技术在推向市场方面进展缓慢。Gray说：“人们不愿意研究这个领域。”

第一个真正的RNA药物是由Ionis制药（前身为Isis制药）研发的fomivirsen。该药是一种反义寡核苷酸药物，于1998年获批用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎，后来由于市场需求量较低而被撤市。六年后，FDA批准Nexstar制药的pegaptanib用于治疗湿性老年性黄斑变性。该药是一种RNA适体药物，以类似于抗体药物的作用方式阻断靶蛋白。

2006年，当干扰RNA技术的发现者Andrew Fire和Craig Mello获得诺贝尔医学奖时，该技术开始受到广泛关注。但直到2018年，第一个RNAi药物——Alnylam的Onpattro（patisiran）才获批上市，用于治疗罕见的遗传性甲状腺激素介导的淀粉样变性病。

虽然因安全问题延迟了第一个RNAi药物的获批，但自那以后，Alnylam公司每年都会推出一种RNAi药物。2019年，Givlaari因治疗一种罕见的肝病而问世，今年11月获批的Oxlumo是Alnylam公司最新研发的。

Alnylam公司在加拿大、中东和欧洲业务的主管Brendan Martin表示：“过去几年，人们对RNAi的认识突飞猛进，我们从Onpattro和Givlaari获得的见解正在推动这项技术翻开新的篇章。” 

RNA药物仍有问题待解

　　

新冠疫情使生命科学行业发生了巨大变化。在将研发资源转移到新冠疫苗之前，研发mRNA药物的主要公司Moderna、BioNtech和CureVac都专注于开发癌症疗法和疫苗。

Cardior联合创始人、CSO Thomas Thum认为：“研发的速度和在广泛人群中显著的安全性和有效性的强力证据，将促进新药或疫苗开发，使研发和批准流程成为未来的新标准，这也包括RNA疗法的其他领域。” Cardior是一家德国生物技术公司，开发用于治疗心力衰竭的RNA药物。

不过，Gray也指出：“有很多问题需要解决，比如RNA的稳定性以及如何递送，而且其中很多问题在近几年已经出现。” 

通常，该领域的一个关键难题是将RNA传递到靶细胞。脂质纳米颗粒解决了部分的递送问题，因为它们可以包裹RNA，使其更容易在体内分布。现在这一技术变得越来越成熟，无论药物在什么部位注射,都能靶向分布到特定器官和细胞中。“有一些方法可以利用细胞内固有的基因调控机制的控制元件来实现靶向表达。”Gray表示。

另一个难题是大规模生产。不过，近年来许多公司似乎已经解决了这个问题，RNA产品生产服务现在已经成为许多CDMO公司的一大业务。

今年是RNA药物发展的重要年份，该领域接下来会如何发展？要使RNA疫苗和药物真正成为主流，还需要做些什么？

Gray指出，RNA疫苗目前面临的问题之一是热稳定性不是特别好。“一些mRNA疫苗在生产工艺上使用冷冻干燥技术来提高RNA热稳定性。例如，Moderna公司疫苗的热稳定性比BioNTech公司的疫苗更高，但前者使用的RNA剂量也高出数倍，这意味着它的生产成本会更高。”

解决问题的一种方法是使用自我复制的RNA，这种技术使RNA药物在进入体内后能够产生更多自身拷贝的RNA。美国生物技术公司Arcturus Treeutics和伦敦帝国理工学院的研究人员正在对这一原理进行试验，以开发新冠疫苗。这两家公司与BioNTech/辉瑞和Moderna公司运用冷冻干燥技术进行的研究相比要更慢，但从长远来看，它们的生产成本可能会更低，而且同样可行。这个原理也有可能用于其他类型的RNA疗法。

下一步发展方向在哪？

目前，RNA药物主要专注于罕见疾病和癌症，但也开始向其他领域扩展。例如，Cardior公司正努力研究一种新型RNA药物来治疗心力衰竭，其可以阻断引起心血管损伤的其他RNA分子。近日，Ⅰb期临床试验显示该药有减轻心力衰竭患者心脏损伤的迹象。

此外，RNA激活也是目前正在开发的一种RNA技术。总部位于伦敦的MiNA Therapeutics公司正在使用这项技术来治疗代谢性疾病和癌症。

让药监部门接受新疗法可能是一个挑战，但近年来，由于EMA和FDA都对合作和变革持开放态度，这个问题变得更容易了。今年相关临床试验快速推进，以及mRNA疫苗的爆发性发展，无疑会起到一定的推动作用。

Thum和Gray均认为，近年来新药的获批以及制造能力的提高，将有利于RNA领域的发展。“在经过相当长的一段时间后，我们才真正拥有了向前发展的工具，这需要其他学科的参与，例如脂质纳米颗粒的开发。我认为未来十年，很可能有越来越多的技术进入临床研究，并且越来越多的人接受RNA疗法。”Gray表示。

赛诺菲推迟RNAi新药上市申报

据FierceBiotech报道，因在治疗血友病的Ⅲ期临床试验中出现非致命性血栓性不良反应，赛诺菲（Sanofi）将把RNAi新药fitusiran的上市申报时间推迟18个月。在此期间，该公司将有充裕的时间根据修正后的研究方案，收集和评估安全性和有效性数据。

2017年，在Ⅱ期临床试验中导致血友病患者死于血栓的不良反应事件，让fitusiran研发项目受到关注，试验也被暂停。2018年初，Alnylam制药将fitusiran的所有权转给赛诺菲，并推出新的风险处置措施。

这些措施包括和患者、医生进行充分沟通，减少突破性出血治疗的药物剂量等，使赛诺菲顺利完成了Ⅱ期临床试验，并在2018年进入关键研究阶段。

不过,今年10月底赛诺菲再次陷入困境，Ⅲ期临床试验的非致命性血栓事件导致研究又被暂停。该公司如今准备恢复青少年和成人的给药，但一项将fitusiran用于1~12岁儿童的临床试验仍然暂停。研究人员正在继续评估儿科研究中的剂量。

试验恢复后改变了剂量和给药方案,以提高血友病A/B治疗的效益-风险状况,这些举措也对fitusiran上市的时间产生了重大影响。

11月底,赛诺菲初步完成了一项Ⅲ期临床试验,第二项Ⅲ期临床试验的初步完成时间预计在明年2月。试验设计旨在探索fitusiran使用8个月中对严重血友病A和B患者的年出血率的影响。

剂量和给药方案的改变意味着赛诺菲需要根据修正后的方案收集安全性和有效性数据，然后才能递交fitusiran的上市申请,预计将推迟18个月左右。

Fitusiran是Paul Hudson接任赛诺菲首席执行官时严格筛选的新药项目中保留下来的品种之一,Ⅱ期临床试验的数据表明，该药可能适用于血友病A/B患者(无论是否使用抑制因子)，这在竞争市场上是一个差异点，但药物的安全性一直是一大困扰。（廖联明）

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