DMD基因疗法面临终极考验

到明年，或有两家公司的假肥大型肌营养不良症（DMD）基因疗法进入后期临床阶段，这意味着DMD基因疗法在经过多年研究后终于将步入收获期。

这两种疗法以及另一种研发进度稍微落后的疗法，都有可能改变DMD的临床治疗，给大多数没有理想治疗选择的患者带来希望。

不过，目前的数据来自于小规模的早期试验，这些试验仅将结果与历史对照（而不是安慰剂）进行比较。这些疗法的真正有效性或获益将持续多久，仍然是不确定的，这些问题只能由后期研究来回答。

Biopharma Dive指出，明年可能是DMD基因疗法的决定性一年，以下几点值得关注：

两个新药尚无确切疗效证据

　　

DMD是一种潜在致命的遗传病，全球约有30万名患者，其中大部分是男孩。遗传性DNA缺陷导致DMD患者缺乏肌营养不良蛋白，这是一种重要的肌肉保护蛋白，缺乏这种蛋白的人会逐渐失去独立行走或工作的能力，往往在年轻时死于肺部或心脏问题。

目前可用的治疗方法有类固醇，如地塞米松等。对于小部分患者，可以使用Sarepta Therapeutics和NS Pharma的基因靶向药物。这两种新药可能会减缓DMD的进展，但两家公司都还没有证明这一点。FDA批准这两个药上市,主要基于对几十个男孩的治疗研究结果显示，这两个药物可能帮助病人产生微量的肌营养不良蛋白。制药公司认为这些微量的蛋白足够缓解病人的病情，FDA也认同这个观点。

当前，Sarepta和NS制药公司正在进行确认性试验，但可能需要数年时间才能得到结果。

基因疗法吸引巨头布局

　　　

DMD长期以来都是基因疗法想要攻克的目标，但有几个棘手的技术难关需要克服。例如，肌营养不良蛋白基因太大，不适合使用腺相关病毒（AAV）作为目的基因的递药系统。此外，还需要确保能够将足够的基因转入肌肉组织，从而产生疗效。

为此，研究人员没有使用完整的肌营养不良蛋白基因，而是设计了更小的、经过修饰的基因，这些基因可以产生短的肌营养不良蛋白，与真正的蛋白质功能相似。目前正在试验中的基因疗法可以在患者肌肉中表达这些蛋白质，被称为“微型”或“迷你”肌营养不良蛋白，而且表达可能会持续很多年。这些基因载体的剂量很高，经过特定设计的AAV载体可以引导载体通过血液进入不同的肌肉。

制药公司希望，一旦成功递送到肌肉，基因疗法能够减缓甚至阻止DMD的发展，无论取得哪个结果都将是该治疗领域的一个重大进步。

DMD基因疗法蕴藏着巨大商机，吸引了辉瑞（Pfizer）、罗氏（Roche）等公司的大笔投资。一些分析师预计，Sarepta在研DMD基因疗法的销售峰值将达到数十亿美元，成为最畅销的罕见病药物之一。

目前，Sarepta、辉瑞和Solid Biosciences研发的DMD基因疗法进度最快，均已进入人体试验。

其中，Sarepta与辉瑞的进展最为顺利，很快将开始进入后期研究。这两家公司的DMD基因疗法都有证据表明，其可以帮助患者产生可能有意义的短的肌营养不良蛋白并达到一定的含量水平，可能会得到更好的治疗效果。两家公司都没有因为安全原因而停止试验，不过辉瑞在早期试验中发现了一些导致其修改研究方案的需要注意的事件。

安全问题延缓了Solid公司的研究进展，但FDA在10月份批准该公司重新启动临床试验。不久后，Ultragenyx公司获得Solid的技术授权，开发另一种DMD基因疗法。

此外，还有不少公司的项目尚未进入临床阶段。安斯泰来（Astellas）有一个项目，结合了基因治疗的元素和已获得FDA批准的基因靶向药，其Ⅰ期临床研究的患者招募还没有开始。

Editas Medicine、福泰制药（Vertex）和CRISPR Therapeutics都表示，其打算使用CRISPR基因编辑来刺激肌营养不良蛋白的持久产生，但都还仅处于临床前研究阶段。

Sarepta、辉瑞争先

　　

Sarepta预计，明年早些时候将得到的Ⅱ期临床试验（安慰剂对照）的结果可能是对其DMD基因疗法治疗潜力的关键测试。Sarepta与辉瑞都在力争率先进入Ⅲ期临床研究，这将是DMD基因疗法的第一个后期临床研究。

Sarepta公司一直处于领先地位，其首席执行官Doug Ingram表示，该公司计划根据Ⅱ期临床研究的数据和Ⅲ期临床研究的中期情况申请上市批准，相关数据计划在2021年第一季度前得到。

不过，FDA最近打破了Sarepta的计划，其要求该公司在启动新试验之前，完成其它临床前研究，这有可能威胁到Sarepta研发进度领先于辉瑞的优势。Sarepta在11月表示，在进行更大规模的Ⅲ期试验之前，其将首先进行一项小型的、开放标签的研究，预计在2020年底开始给药。辉瑞则计划在今年年底开始大规模的临床试验。

与此同时，2021年第一季度，Solid将在早期临床研究中纳入更多的患者。

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