近日，礼来宣布其 GIP/GLP双激动剂tirzepatide（曾用名 LY3298176）在Ⅲ期临床试验（SURPASS-1）中显示显著疗效：15毫克组比安慰剂组多降低2.1%的A1C（糖化血红蛋白）、8.8公斤体重，78%高剂量组患者A1C控制在7.0以下。受此消息影响礼来当天股市上扬6%。

礼来是糖尿病的老牌“诸侯”，是第一个商业化胰岛素的药厂。其与BI合作开发的SGLT2抑制剂也是第一个显示心血管收益的降糖药，这类药物不仅降糖有效，现在也用于心衰和肾病等其它慢性病。其长效GLP激动剂Trulicity也是超级重磅药，去年销售额40多亿美元。

但是，Trulicity这个“巨无霸”专利期所剩不多，诺和诺德同类药物索玛鲁肽又有“一统江湖”的气势。面对这些挑战，礼来采用了类似“双抗”的双靶点药物策略，同时激活GIP、GLP两个受体，以期获得更大疗效。

“双抗”“三抗”项目　　

GIP和GLP都是胃肠分泌促进胰岛素分泌的激素。作为药靶，GLP要有效得多，主要原因是糖尿病患者产生对GIP耐受，但保持对GLP的敏感性。现在有一个理论认为，如果降糖到一定程度，对GIP的敏感可以恢复。这是“GIP+GLP”双激动剂的设计基础，也考虑到“一箭双雕”的协同作用。

糖代谢激素胰高血糖素受体GCPR激动剂也和GLP激动剂组成双靶点配体，韩美的efinopegdutide先后与强生和默沙东合作开发这种药物。

诺和诺德还有一个GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂 MAR423进入临床研究。除了药理功能的彼此扶持，这几个激素序列比较类似也令双/三激动剂操作上更可行。tirzepatide主要是GIP的氨基酸序列，与Trulicity类似脂肪酸化是延长半衰期的关键技术。

索玛鲁肽，真正的对手　　

击败安慰剂只是一个良好的开端，索玛鲁肽才是真正的对手。Trulicity此前在降糖、减肥和心血管疾病收益方面均败于索玛鲁肽，而且索玛鲁肽已经有了口服版。

在类似试验中，索玛鲁肽与tirzepatide的A1C和减肥作用类似，虽然也有胃肠道副反应，但退组率低于tirzepatide的高剂量组。tirzepatide的试验并非一开始就用最后的剂量，而是从2.5毫克开始爬坡到最后剂量，而15毫克组在Ⅱ期临床12周的退组率高达32%。

除了安全性，tirzepatide若要挑战索玛鲁肽，可能还需要类似的心血管收益。

哪一条鲨鱼都不好惹

与癌症和罕见遗传病不同，糖尿病的治疗窗口是个挑战。糖尿病相对良性、对安全性方面的要求更高，再加上现在已有十几类“割据一方”的降糖药，因此，尽管糖尿病作为很多慢性病的基础威胁大量人群，但这个领域的新药开发活动与这个超大疾病群体并不匹配。

糖尿病的“海面”虽然貌似无限大，但里面的“鲨鱼”哪一条都不是好惹的：索玛鲁肽长效注射和口服剂型难以超越；而二甲双胍不仅价格低廉、还总传出延年益寿的传言；现有各类胰岛素药物作为最后一道防线都难以代替。

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