对标儿科罕见肿瘤

GD2抗体药显身手

神经母细胞瘤（NB）是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的8%~10%，其中约50%患儿发现时已发生远处尤其是骨髓转移，治疗后易复发进展导致患儿死亡。对于高危病例而言，总体生存率极低。

当前的高危神经母细胞瘤（HR-NB）的治疗方法包括高剂量化学疗法、手术和放射疗法，但这些传统疗法可能会引起长期和短期毒性。近年来，随着基础医学和单克隆抗体的发展，免疫疗法有望实现改善高危神经母细胞瘤儿童长期生存并减少长期和短期毒性的双重目标。双唾液酸神经节苷脂（GD2）是一种在神经母细胞瘤中特异性表达的抗原，目前靶向GD2单克隆抗体疗法不断取得新突破。

3款GD2单抗相继获批

11月25日，Y-mAbs Therapeutics公司宣布，美国食品药品管理局（FDA）批准其神经节苷脂GD2人源化单克隆抗体Danyelza（naxitamab-gqgk），与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合使用，用于治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。该产品曾获得FDA的“优先审评”“孤儿药”“突破性疗法”和“罕见儿科疾病”称号。Danyelza也成为全球获批上市的第三款高危神经母细胞瘤抗GD2单抗药物。

2015年3月，United Therapeutics Corporation的Unituxin （dinutuximab）获得FDA批准，用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗。dinutuximab是FDA首个批准的针对高风险性神经母细胞瘤的治疗药物。2017年5月，第二款GD2抗体药物Qarziba（dinutuximab beta）获得EMA批准，用于治疗高危及复发难治性神经母细胞瘤，该药由EUSA Pharma开发。dinutuximab beta是欧盟首个批准的针对高风险性神经母细胞瘤的治疗药物；在复发难治的神经母细胞瘤中显示了疗效。

抗GD2单抗药物的相续获批，为高危神经母细胞瘤这一罕见儿科肿瘤疾病的患者提供了更多治疗选择。dinutuximab和dinutuximab beta更是被纳入我国国家药品监督管理局药品审评中心2018年11月1日发布的《临床急需境外新药名单（第一批）》。

值得一提的是，百济神州从EUSA Pharma引进了Qarziba（迪妥昔单抗），2020年11月4日，百济神州向国家药监局提交了上市申请，如果进展顺利，有望明年获批。

新药研发聚焦新类别

而其他抗GD2药物的开发处于相对早期阶段，而且不仅仅局限于传统的单克隆抗体。

今年10月，Y-mAbs Therapeutics公司宣布，FDA已经授予正在开发的双特异性抗体nivatrotamab孤儿药资格认定和罕见儿科疾病资格认定，用于治疗神经母细胞瘤。近日，FDA传来好消息，双特异性抗体药物nivatrotamab被授予“孤儿药”称号，用于小儿神经母细胞瘤的治疗。Y-mAbs Therapeutics目前正与Memorial Sloan Kettering癌症中心合作开展治疗复发难治GD2阳性神经母细胞瘤以及晚期骨肉瘤的Ⅰ期临床试验。

此外，Y-mAbs Therapeutics公司还在开发一款抗GD2L & GD3L疫苗，也已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

除了GD2靶向抗体药物之外，目前也有多家公司正在开发GD2靶向的CAR细胞疗法，例如Autolus公司和NCI公司独自开发的项目都已进入Ⅰ期临床试验阶段。

抗GD2单克隆抗体已经研发了数十年，具有已知的抗神经母细胞瘤临床活性，但直到最近才被纳入高危神经母细胞瘤患者的护理标准治疗。随着科学界开始更多地了解患者与肿瘤之间的基因型和表型变异性，靶向GD2药物将继续进入针对神经母细胞瘤和其他潜在的GD2阳性肿瘤的癌症免疫疗法选项，如横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、小细胞肺癌和黑色素瘤，这也意味着靶向GD2药物未来可能具有更广阔的应用前景。

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