抗HIV新机制药一再突破

“围剿”预防、长效、多耐药

2020年12月1日，是第33个“世界艾滋病日”。这些年，全球抗艾成绩卓越。药物研发方面更是“一路狂奔”：对多耐药病毒不畏困难，从治疗到预防，长效、更长效，给世界带来诸多希望和惊喜。

由于HIV抗逆转录病毒治疗（ART）必须持续终生，长效药物剂型和/或新机制新药的开发一直没有止步。目前部分新机制药已经获批上市，还有更多正在开发的新机制项目，有望改变HIV领域的未来。

超长效注射预防疗法

击败标准药物　　

11月17日，ViiV Healthcare宣布FDA授予其两月一次的长效注射剂整合酶抑制剂cabotegravir突破性疗法称号（BTD），用于HIV暴露前预防（PrEP）。FDA该项认定主要基于一项代号为HPTN 083的随机、多中心、双盲、Ⅱb/Ⅲ期临床研究的疗效和安全性结果。该研究结果曾在今年7月的第23届国际艾滋病大会（AIDS 2020）上发布，cabotegravir比目前的HIV暴露前预防性用药标准治疗药物——吉利德每日一次口服药物Truvada（恩曲他滨/替诺福韦片）更有效，预防HIV的有效性高出69%。

此外，ViiV Healthcare的cabotegravir和强生的rilpivirine组成每月注射一次的长效HIV疗法cabotegravir/rilpivirine，今年年初在加拿大获批上市（商品名Cabenuva），rilpivirine是一种长效非核苷逆转录酶抑制剂。目前，该长效注射HIV疗法正由ViiV Healthcare与强生旗下杨森制药合作开发，并已在美国提交上市申请。

首款NRTTI

更长效！阻断病毒复制周期　　

默沙东开发的Islatravir（MK-8591）是首款核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）。NRTTI的优势在于其通过多种机制（抑制逆转录酶、阻碍前病毒合成）来阻断HIV病毒的复制周期。长效也是Islatravir开发的一个目标。

目前，Islatravir的开发方向有3个：口服（片剂，以每月一次为目标）、肠胃外给药（经皮药物洗脱植入物，以植入一次、预防一年为目标）以及联合其他抗逆转录病毒疗法。

默沙东近日宣布了与比尔及梅琳达·盖茨基金会的一项合作。在这项合作中，该基金会将提供资金支持一项关键Ⅲ期IMPOWER22研究，预计将于2021年初启动，在撒哈拉以南非洲存在获得性HIV-1感染高风险的妇女和青春期女孩中，评价每月一次口服Islatravir的疗效和安全性。

此外，还在临床试验中评估各种组合，联合其他抗逆转录病毒药物治疗HIV-1感染；以及作为单药疗法对HIV-1感染进行暴露前预防性用药。

衣壳抑制剂

新发现助力，剑指多耐药

　　

HIV外面的蛋白衣壳（Capsid）包裹着内部的病毒核酸。此前，科学界普遍认为病毒衣壳的主要功能是保护内部脆弱的遗传物质。近期发表于《科学》杂志的一项研究却表明，HIV的病毒衣壳不仅仅是一种包装结构，它本身也是艾滋病毒感染过程中的一个重要组成部分。HIV衣壳蛋白在病毒感染过程中也扮演着积极的角色。

有趣的是，此前吉利德公司开发了一种艾滋病药物——GS-CA1，该抑制剂的靶点恰好是HIV的病毒衣壳，并在Ⅰ期临床试验中表现良好，但具体的作用机理却一直得不到解释。如今，这项研究成果对这类药物作出了理论支持，并有望进一步改进该类药物的设计。

吉利德开发的lenacapavir（GS-6207）也是一款在研的首创、新型、选择性HIV-1衣壳功能抑制剂。该药具有强大的抗病毒活性，单次皮下注射给药后可迅速降低病毒载量，目前正被开发作为一种长效方案的组成部分，联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗HIV-1感染。2019年5月，FDA授予lenacapavir突破性疗法称号，联合其他抗逆转录病毒药物，用于既往已接受过多种疗法的多耐药HIV-1感染者。如果获得批准，lenacapavir将成为第一个可用于治疗HIV-1感染的HIV衣壳抑制剂。

进入抑制剂

成熟机制、异彩纷呈　　

HIV进入抑制剂主要干预病毒包膜与靶细胞膜融合过程，可用于预防HIV感染，包括附着抑制剂、融合抑制剂、联合蛋白以及抗体等。

ViiV Healthcare公司开发的Rukobia（fostemsavir）于今年7月获得FDA批准，适用于：联合其他抗逆转录病毒（ARV）药物，用于治疗曾尝试过多种HIV疗法（HTE）、并且由于耐药/不耐受或安全性的考虑而对其当前ARV方案治疗失败的多重耐药HIV-1成人感染者。该药的活性药物成分为fostemsavir，是一种首创（first-in-class）的HIV-1附着抑制剂。fostemsavir是temsavir的一种前药，通过口服后，fostemsavir可转变为temsavir，然后被吸收并通过直接附着在病毒表面糖蛋白120（gp120）亚基发挥抗病毒作用。

由我国前沿生物药业（南京）股份有限公司自主研发的国家一类新药艾可宁（注射用艾博韦泰，Albuvirtide），2018年获得国家药品监督管理局批准上市，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者。Albuvirtide是全球第一个抗艾滋病长效融合抑制剂，以病毒蛋白gp41为靶点，抑制病毒包膜与人体细胞的融合。该药与2003年在美国获得批准的第一个HIV融合抑制剂恩夫韦肽（enfuvirtide）具有类似的作用机制，后者由于在应用时必要的冷却和给药方式（每天两次，皮下注射）问题，现在很少使用。Albuvirtide的优势之一是半衰期约为12天，可每1～2周注射给药一次。

ViiV Healthcare公司开发的长效组合蛋白生物制剂Combinctin（GSK3732394）由3个成分组成：抗CD4-Adnectin、抗N17-Adnectin和一种肽抑制剂。该药与病毒表面gp41的N17区结合，并与细胞表面的CD4分子结合，通过三种抗病毒机制抑制HIV进入细胞，通过皮下注射给药。目前Combinctin已经开始在健康受试者进行安全性和药代动力学测试。

CytoDyn公司开发的Leronlimab（Pro-140）是一种人源化单克隆抗体，可与病毒的CCR5受体结合，后者在HIV感染、癌症肿瘤转移和免疫信号传导中具有作用和意义，因此该药具有多种适应症。Leronlimab每周皮下注射一次，已被用作单一疗法来抑制某些HIV患者中的病毒复制。4月27日，CytoDyn已向FDA提交Leronlimab与高效抗逆转录病毒疗法（HAART）联合用于治疗HIV患者生物制品上市申请（BLA）。此前，FDA既授予leronlimab快速审批通道认证，又授予该药针对HIV适应症的滚动审评。除了提交BLA，CytoDyn正在进行leronlimab的研究性试验（针对HIV感染患者每周一次的单一疗法）。

首款HIV单抗药

两岸合作典范　　

Trogarzo（Ibalizumab）是药明生物与合作伙伴我国台湾地区中裕新药（TaiMed Biologics）合作开发的首个治疗HIV的单克隆抗体，已于2018年获得FDA批准，并于2019年9月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于多药耐药HIV病毒患者的联合治疗。

作为一种“病毒侵入抑制剂”，Ibalizumab单抗是一种附着后抑制剂，并不直接攻击HIV，而是结合T细胞表面的HIV病毒主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。

Ibalizumab单抗通过静脉输注，每两周给药一次，是第一个被批准的不需要每天给药的抗逆转录病毒药物。

创新不止步

多种新机制研发进行时　

　

近年还开发了许多高效的广泛中和抗体（bnAb），如VRC01、3BNC117、VRC01-LS和VRC07-523LS以及V3环抗体101074和PGT121。这些广泛中和抗体结合到HIV包膜蛋白的各种表位上，一方面具有中和游离病毒粒子的潜力，另一方面可通过消除HIV感染的细胞而具有免疫学上的作用。该类药物多为组合使用，目前处于早期研究阶段。

此外，HIV领域还在探索其他方法，例如无需增强剂即可使用的新型蛋白酶抑制剂（GS-P11）或成熟抑制剂（MI）的进一步开发。由于耐药性和/或耐受性问题的发展，如今MI研发已经进入第二代，如葛兰素史克开发的GSK3640254。

还应该提到的是，在治愈或缓解HIV感染的研究中，吉利德正在开发一种强效选择性口服Toll样受体7（TLR7）激动剂Vesatolimod（GS-9620），该药可诱导免疫激活，当用于组合方案时，有潜力清除病毒库，实现功能性治愈。

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