FDA基因疗法审评趋严？

美国FDA此前在短时间内先后批准了两种针对遗传性疾病的基因疗法，失明治疗药物Luxturna与脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Zolgensma被批准的时间间隔只有一年半。

而自2019年5月Zolgensma获批以来，又过了一年半，尽管在研新药的数量和种类都有所增加，却未见有新的基因治疗产品获批上市。近来一系列审评方面受阻的消息，包括BioMarin的血友病新药Roctavian意外被拒，引发了人们对FDA是否对基因疗法审评采取更加严格要求的疑问。

越来越严格的一个迹象是细胞和基因治疗产品生产审评上的延误。过去两个月来，由于FDA要求获得更多有关生产过程的信息，Sarepta Therapeutics、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics，以及蓝鸟生物（Bluebird bio）均被迫重新调整设定开发时间表。

　

政策未变 申报数量增多

　　

美国全国儿童医院血液学和肿瘤科主任、基因治疗早期研究人员Timothy Cripe表示：“部分原因是该领域的总体发展。”谈到生产质量评估时，其指出这项技术正在改进，用于测量纯度、效力和基因组拷贝数的方法也在不断改进。

除了生产因素，Solid Biosciences与安斯泰来（Astellas）旗下Audentes的基因疗法因临床试验安全问题而暂停，后者的试验中有3名受试者死亡。

FDA官员表示，这些延误和暂停与政策的变化无关，而是反映了随着更多基因药品进入临床试验，该机构的工作量越来越大。

FDA组织和先进疗法办公室（OTAT）主任Wilson Bryan指出：“我们有超过1000个新药临床试验申请，随着越来越多新药进入临床研究，越来越多的不良事件将会发生，而引起人们注意的总是这些不良事件。”

俄亥俄州立大学法学副教授、美国FDA前副首席顾问Patricia Zettler对此表示认同：“研发道路上有一些坎坷是难免的，没有遇挫才更令人惊讶。”

其中一些坎坷也可能是基因疗法从科研机构的实验室转移到大型药企的大规模临床研究或商业化生产过程中产生的。例如，Zolgensma动物实验的数据操纵丑闻就被归咎于来自科研机构的研究部分。

另一方面，生产数据或现场审查获得通过等正面消息，企业一般不会向投资者披露。这也因此让外界产生一种基因疗法负面新闻较多的印象。

明显优于现有疗法是关键

　　

事实上，尽管有基因疗法遇挫，但Luxturna与Zolgensma获批以及第三个产品审评（最终被否决）表明，与20年前对基因疗法的安全担忧相比（尤其是少年Jesse Gelsinger在临床试验中死亡后），目前FDA对基因疗法是更开放的态度。这也可以从更多研发指南发布，以及FDA官员预计未来会有更多细胞和基因疗法获批中窥知一二。

“很长一段时间以来，基因治疗产品是FDA政策的第三大部分。”伊利诺伊大学教授Jacob Sherkow认为FDA现在更开放，发布了关于如何进行研发、如何进行临床试验以及应该使用哪些终点的指南。

Cripe认同FDA对基因治疗的风险-受益平衡已经改变的看法，“从Zolgensma和Luxturna，以及治疗肌营养不良产品临床试验成功的报告可以看出基因疗法的临床获益变得越来越清楚。”

随着越来越多的基因疗法接受FDA的审评，如果某款基因疗法针对的疾病有其它治疗药物存在时，其获批的紧迫性相对会降低。例如，Luxturna治疗的是一种没有其它治疗办法的失明，而在Zolgensma获批用于SMA时，只有一种疗法可用于这个致残性和致命性的神经肌肉疾病。

与之相比，BioMarin的Roctavian用于治疗血友病A，对于这种疾病，患者出血情况虽然可能严重，但目前已有多种治疗方法可以减轻或防止大多数患者的自发性出血。

因为已有治疗方法，FDA的审评人员有更多的余地来仔细考虑实验性基因疗法的风险和益处，包括有争议的问题，如疗效的持久性等。

虽然Bryan没有明确透露Roctavian被否决的原因，但他表示，如果针对的疾病目前有治疗方法，FDA希望基因疗法可以明显好于现有疗法。“有时候人们对于基因治疗的优势集中关注于其可能是一次性治疗而无需反复使用，或者其可能会取代给药方式更有损伤性的药物，而我们一般不会过于考虑这些优势。”

目前，越来越多针对无药可治或只有很少治疗方法的遗传性疾病的基因疗法正在取得进展，而针对更常见疾病的第二代疗法也在研究之中。“细胞和基因治疗是一个成长型产业。”Bryan表示。

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