基因疗法公司能否延续传奇？

1980年，美国华尔街见证了生物技术公司基因泰克（Genentech）的首次公开募股（IPO），当时该公司的主要产品是重组人胰岛素。在那次IPO中，基因泰克的募资额为3500万美元，按照2020年的物价水平折合约1.12亿美元。

在那时，这一数字十分惊人，但对于如今的生物技术企业IPO来说，平淡无奇。蓬勃发展的生物技术已经改变了医药行业，在畅销药排行榜上生物药占据绝对主力。

近年来又有一些开创性的新技术相继出现，包括免疫治疗、CRISPR-Cas9基因编辑和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗等。

2017年，美国FDA批准了首个针对特定疾病相关基因突变的直接给药的基因疗法，即Spark Therapeutics公司的Luxturna，该药使用腺相关病毒（AAV）作为载体，向视网膜细胞注入正常的RPE65基因，以治疗遗传性失明。

Luxturna的获批为专注基因疗法开发的生物技术初创公司注入了新的活力。与合成胰岛素一样，基因疗法有望对医学产生变革性影响。GEN对3家在今年IPO的基因疗法开发公司进行了深度剖析，这些企业能否复制基因泰克式的传奇？

挑战：解决基因递送难题

听力障碍一直是药物研发人员的一个难题，因为找到好的耳内给药途径是一个挑战。这是一个封闭的空间，耳内药物的递送很容易破坏敏感的耳结构。

如今，Akouos公司克服了这一挑战，这是一家为听力损失患者开发基因疗法的公司，其想要开发一种一次性用药就能终身受益的基因治疗药物。Akouos在今年6月进行了IPO，总募资为2.444亿美元。

“我们已经开发出一种新的递送方法，这包括可供外科医生使用的设备，让基因载体进入内耳液体空间。”Akouos联合创始人兼总裁Manny Simons透露，这种定制设备与马萨诸塞州眼耳研究所开发的AAV载体（称为Anc80）搭配使用，能够以比单独使用AAV更高的速率转染内耳细胞，并且在更低的病毒剂量下获得相同水平的基因表达。

Simons指出，这一点很重要，因为内耳是一个固定体积的空间，往其中放入的病毒载体是有上限的。

Akouos的研发线中包括遗传性和非遗传性听力障碍的项目，该公司的主导产品旨在恢复耳蜗素基因（OTOF）的功能。OTOF基因的突变会影响耳朵的感觉细胞释放神经递质激活听觉神经元的能力。

Akouos在2019年发布了该基因产品的临床前数据，并正在与FDA沟通开展人体试验。该公司也在研究一种非遗传性疾病——前庭神经鞘瘤，所开发的药品同样是使用AAV载体Anc80。对于这种疾病，基因载体进入内耳细胞后表达一种蛋白质，这种蛋白质可以抑制肿瘤的生长，理想情况下可以让患者避免手术。

关键：确保生产质量是重点

SVB Leerink高级研究分析师Mani Foroohar认为，基因疗法的生产挑战可能比小分子药物更为艰巨。“基因治疗早期数据基本可以预测临床疗效，对研发者来说不是很难。因此，更多的人力物力不是放在临床研究，而是放在生产质量的保证和执行过程上，后者在传统小分子药物中所占的比例要小得多。”

Passage Bio是一家有丰富的制造专业知识可以将基因治疗产品推向市场的公司，其技术来源于宾夕法尼亚大学的基因治疗项目。该公司首席执行官Bruce Goldsmith表示，宾夕法尼亚大学的基因治疗项目与Passage进行合作，以降低风险，并对潜在的基因治疗产品的开发进行分类。

Passage有17个专注于中枢神经系统（CNS）单基因疾病的项目的授权优先权，该公司已经决定推进其中的6个项目，包括GM1神经节苷脂病、克拉贝病、额颞部痴呆和肌萎缩侧索硬化症。凭借这些项目的优势，Passage在今年的IPO中募集到了2.844亿美元。

该公司擅长的领域包括载体的选择。Goldsmith称，载体的重要功能包括优越的靶向性，“这仍然是一个非常重要的关键点，其可以增加特定细胞的靶向性，从而提高疗效和安全性。”Goldsmith还指出，载体应避免诱发中和抗体的产生，Passage正在致力于优化载体，包括降低载体的免疫原性，以避免副作用和不良反应。

突破：寻找非病毒载体

Generation Bio是今年上市的另一家基因疗法开发企业，该公司6月IPO筹集了2.3亿美元，以推进其在苯丙酮尿症（PKU）和血友病A领域的项目，其计划在2022年前提交研究性新药申请（IND）。Generation还有一系列针对肝脏和视网膜疾病的临床前项目，包括威尔逊病、戈谢病和湿性年龄相关性黄斑变性。

Generation的基因治疗平台主要有三大内容：环状DNA（ceDNA）载体、细胞靶向脂质纳米粒（ctLNP）递药系统和可大规模生产的无需壳蛋白的制造工艺。其中，ceDNA由位于两侧的两个反向末端重复序列和目的基因组成；ctLNP是非病毒性的，因此其可以避免激活免疫系统。

Generation首席执行官Geoff McDonough认为，基于AAV载体的基因疗法的突破引发了人们对该领域的兴趣，在最近两种产品获得FDA上市批准之前，人们对AAV载体的热情已经高涨了至少10年，因此业界也有理由对非病毒载体持乐观态度。“学术界和工业界的许多人都在寻求改进和优化新一代病毒载体，要想大幅扩大基因治疗的疾病谱和使用人群的规模，我们相信非病毒基因疗法才是未来的发展方向。”McDonough表示。

事实上，基于AAV的基因载体存在一些不足。例如，其不能用于已有AAV抗体的患者。由于抗体会在人体首次接触AAV载体后产生，因此基于AAV的基因治疗产品只能用一次，且剂量是固定的，不能保证能够表达足够的蛋白。

而Generation的目标是为罕见和广泛存在的疾病创造一种持久的、可多次给药的非病毒基因载体。为此，该公司正在研究3种技术。

第一种就是ceDNA载体。据McDonough介绍，其可以携带的外来基因的长度是AAV载体的3倍。第二种是一种细胞靶向性脂质纳米粒，它可以终身注射，从而维持最初的基因表达水平。第三种是无壳蛋白制造工艺，可以大幅扩大生产规模，从数千到数百万剂量不等。

今年8月，BioMarin Pharmaceutical意外收到FDA对其血友病A的基于AAV的基因治疗产品Valococotogene roxaparvovec的完整回复函（CRL），FDA建议BioMarin完成其Ⅲ期研究并提交两年的安全性以及有有效性数据，来展示产品效果的持久性。

McDonough认为，FDA要求基于AAV的、进入临床的基因治疗产品需要有证明长期疗效的数据，很可能是因为目前这类产品每个患者终身只能使用一次。“我们相信这说明了非病毒疗法的潜在价值，在药效减弱的情况下，重复给药可以增加蛋白表达，或延长表达时间。”

未来：定价与支付面临变革

基因泰克的成功和长久不衰，会吸引基因疗法初创公司效仿。基因泰克建立了多元化的产品组合，在开发出重组胰岛素（Humulin）之后，其又新增了一系列针对各种疾病的重组蛋白产品。随后，从重组蛋白向外扩张，基因泰克在20世纪90年代末和21世纪初开始推出单克隆抗体药物，并继续在重组蛋白和小分子药物领域进行创新。罗氏（Roche）最终在2009年以468亿美元将其收购，现在作为罗氏内部的一个独立中心运作。

在Foroohar看来，技术平台的灵活性是新一代基因疗法开发公司的一个重要特征。“传统上，人们认为基因治疗公司是技术平台公司，围绕特定基因载体的专业知识搭建而成。而如今的新公司越来越不依赖平台，能够并愿意追求多种不同的模式，针对相关适应症，将合适的工具进行搭配。”

Foroohar认为，基因疗法最终将成为生物技术和制药技术工具箱中一种工具。“在每一家大型制药和生物技术公司的新药研发线上，可能至少都会有一些基因和细胞治疗项目。”Foroohar预测。

而随着这一领域的成熟，基因治疗公司最终需要找到一种方法，在一个需要长期治疗的疾病市场上销售一次性使用的产品。“在美国，要实现长期支付模式、有偿付款或其他更具创新性的保险报销方式，还有相当复杂的法律和实际障碍。”Foroohar指出。

正如生物技术在过去40年里改变了医疗体系的方方面面，随着基因疗法成为越来越普遍和常规的治疗方法，其也将挑战、变革，甚至颠覆医疗保健定价和报销模式。

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