口服小分子药银屑病新疗法TYK2抑制剂击败标准疗法，有望成为小分子市场的新霸主。

最近百时美施贵宝（BMS）宣布，其口服小分子药、TYK2抑制剂Deucravacitinib（BMS-986165）在一个Ⅲ期临床（Poetyk-PSO-1）中同时击败安慰剂和另一个口服小分子药物（PDE4抑制剂Otezla）。

这个试验招募了666位中重度银屑病，一级终点是与安慰剂和Otezla比较达到PASI75（银屑病面积严重性指数PASI取得75%改善）和16周sPGA0/1（清除或几乎清除）的患者比例。受此消息影响，当天施贵宝股价上扬近4%。　

或霸主易手　

银屑病是个常见的自身免疫疾病，但现在市场已超级拥挤。注射剂如TNF、IL-12、IL-17、IL-23抗体的疗效都非常好，每个机理都有几个重磅药物。当然，这种慢性病患者还是希望使用口服药物，目前小分子口服药是安进PDE4抑制剂Otezla的天下。今年Dermavant的AhR受体调控剂tapinarof也显示出类似疗效，这个药物的中国权益被冠昊获得（去年在中国已经上市）。

虽然Deucravacitinib的详细数据没有公布，但这个产品在Ⅱ期临床PASI75为Otezla两倍。Ⅲ期临床头对头击败Otezla显示区分较大，有望成为小分子市场的新霸主。Otezla本是新基的当家产品，施贵宝收购新基后被FCC质疑有垄断这个市场的嫌疑。

当时，在霸主和未来之星的两难选择中，BMS把宝压在Deucravacitinib上，将Otezla以134亿美元卖给安进。今天看来，这是个正确决定。　

突破“选择性”障碍　

TYK2是个JAK家族成员，有人认为应该称作JAK4。T细胞功能异常是银屑病发病的主要因素之一，一开始以为IL-12诱导的Th1细胞是主要介导，后来发现同样使用p40的IL-23才是银屑病的主谋。TKY2是这条信号通路胞内的执行者，所以是个相对确证的靶点。虽然现在已经有很多激酶抑制剂上市，但主要是以杀伤为目的的肿瘤药。对于银屑病这样相对良性的疾病，激酶抑制剂选择性不佳的缺点就更明显，这也是TYK2抑制剂多年进展缓慢的原因之一。

激酶组约有10%为伪激酶（结构与激酶很像但没有激酶催化功能）。TYK2有一个伪激酶，与其它激酶结构相差较大，给提高选择性留出更大空间。这个性质并非每个伪激酶都有，对发现高选择性药物非常关键。除了BMS的这个首创药，辉瑞和Nimbus也有比较高质量的TYK2抑制剂正在开发中。

从肿瘤扩展到非肿瘤，是JAK家族激酶抑制剂的一个重要突破。激酶在很多其它疾病发生也有重要作用，但到目前为止在耐受性更差的慢性病（如代谢疾病）中的研发进展缓慢。

小分子药物开发有很多“不可成药”靶点。但实际上，很多药物的失败是因为选择性不够，没有高选择性配体的靶点也可算是“不可成药”靶点的一类。

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