自渤健（Biogen）向美国FDA提交其阿尔茨海默病（AD）新药aducanumab的上市申请以来，该药的审评动态就一直备受关注。

近日专家委员会压倒性的反对意见让aducanumab的上市前景极其黯淡，这不仅对渤健来说是一大打击，也是对FDA的重要考验。

此前，FDA一直在与渤健紧密合作，指导后者对旨在支持aducanumab获得批准的临床数据进行分析。在上述专家委员会的会议上，FDA的临床审评人员似乎都对该药给予了全力支持。但专家委员会成员批评FDA工作人员在对他们提出的问题上“非常具有倾向性”，要求专家委员会忽略aducanumab所积累的负面结果，而只关注那些正面的数据。

在为众多缺乏治疗选择的AD患者提供有效疗法的机会上，FDA仍然面临着巨大压力。拒绝认可aducanumab可能意味着该药的终结，或者在渤健开展另外一项试验的过程中至少需要再等待数年。

对于aducanumab被FDA专家委员会拒绝，BiopharmaDive分析了其中最值得关注的5个焦点。

[焦点1] FDA的决定更加困难

由于相关研究结果存在矛盾，自渤健决定推进aducanumab的上市工作以来，业内人士就一直在关注FDA是否将接受渤健针对该药具有治疗功效所做出的主张。

在上述会议召开的前几天，FDA工作人员似乎还有点举棋不定。一方面是其统计学专家断言，有关aducanumab的研究并没有令人信服的实质性证据表明该药可以减缓AD的发展进程；另一方面则是其临床审评人员给出了相反的看法。

不过，临床审评人员的基调占据了上风，几位华尔街分析师据此认为这给渤健带来了大利好，随后该公司股价大幅飙升。

而在专家委员会给出了明确的反对意见之后，FDA处于一个更加艰难的境地。虽然FDA不一定要遵循专家委员会的建议，但其通常会这样做。因此，如果批准aducanumab上市，这将与以往的惯例大相径庭，可能会引发批评。

瑞杰金融集团（Raymond James）分析师史蒂文·斯德豪斯（Steven Seedhouse）指出：“如果批准aducanumab就表明，无用的分析结果、统计数据、专家委员会的投票，以及FDA制定的指南和章程都将变得可有可无。这会让人重新思考，在确定将什么药物推向市场时，真正要考虑的相关因素是什么。”

[焦点2] 批准决定可能影响FDA声誉

4年前，FDA曾经对一只杜兴氏肌肉营养不良症（DMD）治疗药物eteplirsen的研究结果与翘首以盼的患者群体的需求进行了权衡。当时的研究结果并没有明确表明，患者极力争取想要使用的这只药物将会给他们带来治疗帮助。FDA向专家小组寻求建议，但大多数专家都不相信eteplirsen满足FDA的批准标准。

即使如此，FDA最终还是批准了该药（商品名为Exondys 51）。部分原因在于，FDA内部一位强有力的权威人士——药品评价与研究中心（CDER）负责人珍妮特·伍德考克（Janet Woodcock）给出了意见。

就aducanumab来说，FDA处于类似的境地，只不过所受到的关注被AD造成的更为广泛的负担扩大化了。据估计，目前美国大约有500万AD患者，远多于DMD患者人数。目前，FDA尚未评审过任何旨在减缓AD疾病进展的药物，因此，如果aducanumab被拒批，那么这一治疗领域的新药可能还需要好几年的等待时间。

与eteplirsen不同的是，FDA精心挑选的专家（许多人在2016年时担任过专家委员会的成员）都明确对aducanumab持批评态度。关于aducanumab是否具有治疗功效这一关键性问题，没有一位专家成员投赞成票。

这次投票让FDA药物评审人员比利·邓恩（Billy Dunn）对专家小组进行了反驳，邓恩在会议期间明确支持aducanumab。如果FDA置其专家顾问的意见不顾，那么，FDA长期以来以研究数据为依据做出决策的声誉可能会受到损害。尤其是当前的抗疫阶段，FDA在广大公众中的信誉极其重要。

[焦点3] 专家对淀粉样假说看法复杂

Aducanumab通过附着在成团的β-淀粉样蛋白上发挥治疗作用。这些斑块被许多人视为AD的特征，已经成为数十种在研药物的靶标。不过，迄今为止还没有一只药物取得成功。

在数只新药相继遭遇失败之后，人们对AD治疗的淀粉样蛋白假说的热情开始减弱，这使得FDA针对aducanumab的态度对这一研究领域和渤健来说都很重要。

在FDA看来，针对淀粉样蛋白的药物遭遇的一连串挫折与aducanumab关系并不大。在上述会议前所发布的文件中，FDA工作人员表示，过去的失望并不表示这类药物的失败，也不会为评估aducanumab的有效性提供特别有用的信息。

而在专家委员会这一边，虽然其并不认可渤健的临床数据，但也更倾向于认可aducanumab具有预期的效果。当被问到渤健是否提供了有关aducanumab针对AD病理学的强有力的证据时，5名专家小组成员投票给予了肯定，6名成员的回答是“不确定”。

美国国立卫生研究院衰老研究所一家实验室的负责人、约翰·霍普金斯大学教授马德哈维·塔姆比塞迪（Madhav Thambisetty）认为，渤健的研究结果明确表明，aducanumab可以消除淀粉样蛋白斑块。但从“这是否将会转化成为临床获益”这一更大的问题来看，塔姆比塞迪则无法确定，称这方面的数据远远没有说服力。

专家委员会对FDA处理数据的方式有更大疑问

FDA非同寻常地与渤健紧密合作，以便对最初aducanumab的两项未得到积极结果的研究重新进行阐述。

比如，在渤健于2019年3月宣布试验遭遇失败后不久，FDA审评人员告诉该公司，停止开展进一步研究的决定是错误的，并指出，其中一项试验得出的结果可以解释为“具有支持性”。FDA推动开展进一步的分析工作，并提议与渤健进行合作。

在上述会议之前，FDA发布了针对渤健的研究数据非常有利的看法，在很大程度上掩盖了FDA统计学专家所提出的问题。FDA向专家委员会提出的问题以类似积极的方式作出了表达，似乎显示监管部门想急切地批准aducanumab。

但是，委员会的专家对FDA的框架并不满意，并批评FDA对aducanumab的研究结果所做的解读。专家会员会还对FDA要求单独分析一项积极研究表示异议，并寻求听取FDA首席统计学专家（其建议不批准）的更多意见。

[焦点5] 渤健或需开展新的大型试验

通常，新药要获得FDA的批准，至少要得到两项大型研究所得出的积极结果的支撑。

但目前aducanumab还未达到这样的要求，渤健希望通过一项其声称取得了成功的大型研究所得出的数据，再加上早期开展的一项规模更小的试验所得到的结果，向专家委员会证明aducanumab具有治疗作用。

FDA似乎支持这种做法。日前FDA神经科学部门的负责人称，这项取得成功的大型试验是旨在说明aducanumab具有疗效的单一研究的“杰出范例”。

但是，专家委员会对此并不买账。华盛顿大学生物统计学专家斯科特·爱默生（Scott Emerson）表示：“我不认为一项小规模研究可以取代另外一项验证性研究。”

在收到专家委员会这种明确的反馈意见之后，渤健最终可能需要再开展一项大型研究工作，从而为aducanumab获得批准提供支撑。即使对那些实力最强的制药公司来说，这也是一项艰巨的任务。

阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）指出，这样的研究相当昂贵，渤健可能要花费数亿美元的资金。

在产品获批之前需要开展另外一项试验工作，也可能会严重影响到广大患者。菲利特表示，再开展一项试验工作存在的问题是，在获取这只药物进行治疗之前，患者可能将不得不再等上3、4年。

在上述会议上，几位患者和支持者特别强调了这一点，并要求FDA尽快向他们提供治疗机会。阿尔茨海默病协会首席战略官乔安妮·派克（Joanne Pike）表示，对许多患者来说，推迟4年的时间太漫长了。

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