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以毒攻毒? Xpovio脂肪肉瘤Ⅲ期临床成功

发布时间:2020-11-19 16:02:15作者:路人丙来源:医药经济报

以毒攻毒?

Xpovio脂肪肉瘤Ⅲ期临床成功


日前,Karyopharm Therapeutics宣布其XPO1抑制剂Xpovio(通用名selinexor)在一个名为SEAL的脂肪肉瘤Ⅲ期临床达到一级终点,比安慰剂显著延长PFS(无进展生存期)、降低30%进展风险。

据悉,该Ⅲ期临床的二期阶段招募57位无法手术的脂肪肉瘤患者、三期阶段招募285人,比较Xpovio与安慰剂对PFS的影响。这个试验允许进展后交叉用药,但部分患者进展后没有使用Xpovio。这些患者与用药组比较OS(总生存期)更短,但没有达到统计显著区分。有消息称这个试验没有发现新的毒性信号,详细数据将在本月的CTOS肿瘤年会上公布。


2020年销售额或近10亿美元


Xpovio 是目前唯一上市的XPO1抑制剂,已被批准用于末线多发性骨髓瘤和DLBCL两个血液肿瘤。业界对这个产品在实体瘤的前景并没有抱太大希望,因此该试验的结果有些令人意外。

除了脂肪肉瘤,Xpovio 还有其它几个实体瘤和血液肿瘤临床试验正在进行中,包括更早期的MM和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。此外,也开始了COVID19临床。Xpovio去年上市,今年第三季度销售额为2300万美元。随着该产品向其他市场扩展及适应症的增加,据预测2026年销售额将接近10亿美元。


令人头疼的毒性问题


Xpovio是个以毒攻毒、乱世用重典的典型。XPO-1是高尔基体的一部分,负责从细胞核向细胞质转运数百种蛋白质,包括大量肿瘤抑制蛋白,可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。虽然抑制这个蛋白会更好地保护抑癌蛋白,但这个策略多少有点粗糙。

Xpovio是一个不可逆抑制剂,XPO-1可能还会与其它蛋白反应,更会增加毒性风险。以前曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂名为Leptomycin B,因毒性太大已停止临床开发。Xpovio的注册试验STORM中有60%的患者发生严重副反应,89%的患者需要调整剂量,29%的患者退出试验。这个药物虽然在MM有一定疗效,但其毒性也令人头大。去年专家组以8:5反对这个药物上市,但当时还在进行的Boston试验数据令FDA对其开了绿灯。直到现在仍有很多专家认为这个产品毒性比疗效更为显著。

脂肪肉瘤属于罕见肿瘤,发病率约为十万分之一。除了手术治疗外,目前FDA已经批准了几个化疗药物,Xpovio就是用于现有化疗进展后的治疗。这类罕见肿瘤如果有常见肿瘤驱动基因可以用泛组织抗癌药治疗,如果有肿瘤特异抗原也可以用ADC等新技术控制。但也有脂肪肉瘤属于“none of the above”的棘手病种,而且还是多种亚型的组合。精准疗法对这类疾病没有可靠的目标,即使有也只能产生高度碎片化的市场,所以很难吸引制药业的兴趣。Xpovio尽管窗口有限但现在实体瘤、血液肿瘤通吃,反映出这类罕见病患者的艰难处境——获得一定疗效要被迫容忍比常见肿瘤药物更大的毒性。


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