CAR-T是近年来晚期肿瘤疗法的一个重要突破。该疗法的高应答率，令各路投资纷纷加码，并购趋热。

不过，“改装”CAR-T的两家企业Unum和Bellicum最近先后发布不利消息。

CAR-T先驱，市值不到1亿？　　

先是BLCM公司宣布裁员79%，将集中精力开发靶向PSCA的BPX-601和靶向HER2的BPX-603。BPX-601仅在实体瘤产生一些稳定疾病而没有任何应答；而BPX-603刚刚开始临床，还要面临各种HER2新疗法的挤压。Unum公司则宣布更名为Cogent，并招了一位新CEO。今年3月，Unum公司也曾裁员60%，放弃已经进入临床的ACTR707和087，把重点放到临床前。现在，这两个CAR-T先驱都成为市值不到1亿美元的小微企业。

CAR-T作为晚期肿瘤疗法的一个重要突破，Kite公司和Juno公司先后以百亿价格被大药厂收购，著名投资人都在检讨为何当年错过这样的“大鱼”。

但是，CAR-T疗法目前仅限于血液肿瘤，而且面临使用更方便、生产更简单的ADC、双抗药物的挤压。因为CAR-T的生产复杂耗时，而且作为末线药物患者有时不能及时提供T细胞，所以仅根据应答率可能夸大了这个疗法的疗效，因为很多严重患者在用药或评估前就已经离世。

虽然CAR-T疗法的应答率很高，但有些CAR-T的应答时间并不比ADC更长，生存优势到底有多大还需要对照试验的验证。

当然，最大的问题还是实体瘤特异抗原太少，以及以细胞因子风暴为特征的毒性问题。

Unum一统江湖？核心问题难解

Unum公司的技术平台ATTCK（Antibody-Targeted Tumor Cell Killing）是利用已有肿瘤抗体药物作为可替换靶向工具，理论上可以用一个通用车头根据需要换上不同的车身运送不同货物，以靶向表达不同肿瘤抗原的肿瘤细胞。公司名字来自美国国徽的拉丁格言“E pluribus unum”，中文被译为“合众为一”，有点要一统江湖的意思。

这个平台虽然可能更高效地产生靶向多种抗原的CAR-T，但无法解决抗原特异性不足、实体瘤免疫抑制环境等更核心的问题。此外，Unum公司的产品进入临床后死亡的患者多于治愈患者，临床试验多次被叫停。

BLCM令CAR-T更可控？安全性堪忧　　

BLCM公司技术的核心目的是令CAR-T更可控，主要是通过化学药物启动或者刹车CAR-T。比如CaspaCIDe技术把供体T细胞用基因技术引入一个自杀机制，加入一个蛋白凋亡酶。这个酶再接上一个与一个叫做rimiducid的化合物结合区，这个结合区与rimiducid结合会激活胱天蛋白酶，从而启动细胞凋亡程序杀死该T细胞。这个机制也可以用于可控激活CAR-T细胞。

但是，最早的产品BPX-501并没有显示太多安全优势，在临床试验中造成多例脑损伤。现在产品线的两个产品可控程度也不高，在胰腺癌也没有产生任何应答。

这个技术的专利也存在一些疑问，与同时起步的Kite公司、Juno公司相比，BLCM公司的处境要尴尬很多。

“先驱”更近一步，通常是“先烈”　　

CAR-T无疑是现在最前沿的医疗技术之一，Kite、Juno是非常成功的先驱企业。遗憾的是，在新药领域比先驱更近一步通常不能成为最先驱，而是先烈。事实上，很多成熟产品到底怎么成功，现在都说不清楚，更别说这些最前沿技术了。

Kymriah、Yescarta的成功，并不是因为把CAR-T的全部运作机制都搞清楚了，而是因为现在还没露面的各路“小鬼”在这两个上市药物中恰巧没出来捣乱。即使是这些已经上市的药物，也是经历九死一生，出过患者死亡、临床被叫停事件。

CAR-T可能是制药史上理性设计成分最多的药物。但是，即使这样的技术，进步也更多需要依赖“试错”这个笨办法，依赖Unum公司、BLCM公司这样的探索者提供高质量、多样化候选的技术。失败是难免的，但也是必须的。

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