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CAR-T商业化在即 卫生技术评估发力

发布时间:2020-11-16 14:42:44作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

随着经济社会的发展和人们对健康认知水平的提高,未被满足的公众健康需求和对高品质创新产品的渴望快速增长,不断涌现的新药、新技术和新方法使临床治疗进入高速发展快车道的同时,也给医保基金支出带来了压力。

国家药监局药审中心官网显示,药明巨诺的瑞基仑赛注射液(暂定)和复星凯特的益基利仑赛注射液(暂定)两款CAR-T 疗法上市申请先后获得CDE受理,国内CAR-T产品商业化在即。日前,在《医药经济报》主办的“线上直播间”,经准医疗信息技术(杭州)有限公司总经理王春露分享了卫生技术评估(HTA)在CAR-T产品上市准入和医保定价的国际经验,以及HTA在创新领域的应用思考。

CAR-T上市之路

这么多CAR-T在研项目,而且结合产品特殊性,比如相关适应症患者的规模、产品价格,未来的商业化竞争会非常激烈,临床优势将决定细分领域的市场走向。

CAR-T是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,通过基因技术改造T细胞。2017年被认为是细胞免疫产业元年,美国FDA批准诺华的Kymriah和吉利德(Kite)的Yescarta上市;一年之后,Kymriah和Yescarta又相继在欧洲获得上市批准。

“这两款产品都是基于Ⅱ期单臂多中心临床关键性研究结果得到了有条件批准上市,虽然适应症方面有所区别,但都是用在三线或以上的治疗。”从这一点来看,王春露认为,多个欧洲国家开展卫生技术评估过程中也有针对性地聚焦了差异化的需求定位。

与欧美监管体系类似,我国药品监督管理部门从2015年和2017年逐步明确了CAR-T免疫细胞治疗产品的药品属性以及法规监管路径。据统计,截止2020年7月1日,已有20多家CAR-T细胞治疗公司的40多款产品按照生物制品的路径,向CDE提出注册临床试验(IND)申请,并获准进行药品临床试验。

“国内市场非常直观地反映出CAR-T产品的商业化迫在眉睫。”王春露坦言,这么多CAR-T在研项目,而且结合产品特殊性,比如相关适应症患者的规模、产品价格,未来的商业化竞争会非常激烈,临床优势将决定细分领域的市场走向。

新医疗技术是提升医疗服务质量及人群健康水平的重要手段,是推进医疗创新及学科发展的重要支撑。然而,我国卫生技术评估发展总体相对滞后,当前卫生技术评估仍以药物经济学评价为主,服务与技术类卫生技术评估较少。

科学适宜的定价及支付机制是影响新医疗技术广泛应用的重要因素之一。英国国家健康与临床优化研究所(NICE) 等国际卫生技术评估机构发展历程表明,借助卫生技术评估可以减少医疗服务质量波动,在提高患者医疗服务获得感的同时,引导医患双方合理使用医疗卫生服务。

王春露介绍,欧洲多个国家级的HTA机构就药品和其它卫生技术进行评估并提供建议,付款人、定价和包销机构以及HTA机构依靠卫生技术评估的结果确定治疗方案的报销状态,与可用的治疗方案相比较提供有关新疗法的利弊信息,以及支持价格谈判过程。

卫生技术评估重点

关键证据是针对代表性样本人群的随机对照研究(RCT)和回顾性观察(Cohorts),通过科学可靠的评价方法,提供卫生服务与技术应用的最大收益证据。

卫生技术评估强调基于证据(Evidenced-based)的卫生技术使用研究,其中关键证据是针对代表性样本人群的随机对照研究(RCT)和回顾性观察(Cohorts),通过科学可靠的评价方法提供卫生服务与技术应用的最大收益证据。此外,在开展卫生技术评估的过程中,采纳哪些临床试验证据、选用的对照组、采用的经济学模型以及产品公开的报价,都是卫生技术评估关注的重点。

综合分析Kymriah和Yescarta这两款CAR-T产品的卫生技术评估情况,临床循证依据主要源于三项关键性试验(Juliet、Eliana和ZUMA-1),其共同点均为Ⅱ期单臂临床试验,主要评价终点指标为总缓解率(ORR),单臂试验意味着试验中缺乏直接对照组,因此需要制药企业与HTA机构寻找合适的间接对照。

“欧洲四个国家的HTA机构对于对照组的入排标准以及相关的不确定性结论可以看出,HTA机构所认定的恰当间接对照组应该满足一定的要求。”王春露认为,关键循证证据必须能够反映本国医疗实践,与试验组的患者基线水平一致,并且有足够的随访时间以跟踪总体生存期等疗效指标。

从产品上市的角度,欧洲药品管理局(EMA)作为药品监管机构接受产品以ORR作为主要评价终点进行法规申报,并授予上市许可。然而,HTA机构和支付方的视角则有所不同,他们更加关注能说够反映到真实临床疗效的指标,如总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和患者生活质量。

王春露以Yescarta为例介绍,在NICE的建议下,制药企业对Scholar-1研究中的患者数据基于ECOG状态得分进行筛选,样本量从562例减少到133例,虽然仍有其局限性,但是NICE经过分析后认定,经过调整后的Scholar-1研究是ZUMA-1研究最适合的对照组数据来源。

而在疗效指标方面,制药企业所递交的成本效益分析模型中,主要疗效指标选择的是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),由于随访期较短,试验组和对照组均缺乏长期有效性数据,主要依靠数学模型由现有数据进行外推,这一方法最终被NICE接受,但是也成为了评估报告中主要的不确定性来源。

围绕统计方法学的选择,意向治疗分析(ITT)和修正意向治疗分析(mITT)提示,CAR-T治疗涉及多个步骤,HTA机构报告认为如果排除经历了白细胞分离术但因其它原因死亡或离开研究的患者(也就是最终均未能接受CAR-T治疗),即采用mITT方法进行分析,会使得病情更重、疾病进展以及预后较差的患者被排除在分析,同时这些患者可能在等待CAR-T治疗的过程中接受了其它治疗,因此可能从多个角度影响成本效益分析结果。

正因如此,虽然NICE是欧洲国家中第一个对CAR-T产品提出有利报销建议的HTA机构,但由于较高的疗效和费用不确定性,NICE不建议将这两款CAR-T产品推荐用于英国国家医疗服务体系(NHS)的常规使用,而是推荐纳入抗肿瘤药品基金以收集更多有关产品实际临床疗效的证据。



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