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盐酸西那卡塞合成工艺改进

发布时间:2020-11-11 16:31:34作者:黄孝冰来源:医药经济报

盐酸西那卡塞合成工艺改进


盐酸西那卡塞作用于甲状旁腺细胞表面存在的钙受体,进而抑制甲状旁腺素(PTH)的分泌而降低血清PTH浓度,用于治疗慢性肾病维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

本品最早由美国安进公司于1997年在美国和欧洲开展临床研究,2004年在美国获得批准,后在加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰等60多个国家和地区获得批准并成功上市。协和发酵麒麟株式会社从美国NPS制药公司引进该药,于2000年起在日本开始临床,2007年被批准用于继发性甲状旁腺功能亢进症,2008年1月上市销售。

2014年,盐酸西那卡塞片在中国上市,并被纳入医保目录,在我国大部分地区成为一线药物。2018年,西那卡塞核心专利US6011068到期,随后多款仿制药获批上市。目前,盐酸西那卡塞的合成方法有多种,但现有方法均有一些不足之处,不适合工业化生产。前段时间,江苏正大清江制药有限公司的陆俊等人经过深入研究,对盐酸西那卡塞的合成工艺进行研究和改进,提出了一条新工艺,撰文发表在今年9月刊的《中国医药工业杂志》上。

该研究对盐酸西那卡塞的合成工艺进行改进。以3-三氟甲基苯丙烯酸(①)为起始原料,用甲酸铵代替氢气为氢源,在钯炭催化下发生还原反应得到3-三氟甲基苯丙酸(②)。②在N,N′-羰基二咪唑作用下与(R)-1-(1-萘基)乙胺(③)发生缩合,得到(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基)苯丙酰胺(④),收率由71%提高至93%。④在三氟化硼作用下经硼氢化钠还原,再与盐酸成盐得盐酸西那卡塞,纯度99.97%,总收率78%。改进后的工艺操作简便,反应条件温和,安全性高,易于工业化生产。


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