“不限癌种”抗癌药的未来

自从1940年代首次使用化疗方法治疗癌症以来，临床上一直是根据肿瘤所在的器官或组织来治疗肿瘤。例如，用于乳腺癌治疗的药物可能不同于用于肺癌或大肠癌的药物。

不过，在过去的几年中，临床医生已经开始使用一种新的治疗方法，通过一种更加个体化和精确化的方式来诊断和治疗癌症——对肿瘤基因组进行测序，以便人们选择与患者癌细胞的基因特征相匹配的药物。2017年，FDA批准了首个“不限癌种”抗癌药。这是一种对特定基因突变的肿瘤有效的产品，无论肿瘤在体内的哪个组织或器官。随后，2018年和2019年FDA又相继批准了两个“不限癌种”抗癌药。

A  三个药物已获批：市场前景看法不一

不过，对于这类药物的前景，业内专家持有不同意见。“实际上只有极少数的人因‘不限癌种’抗癌药的上市而改变了治疗方法。”加利福尼亚大学血液学家兼肿瘤学家Vinay Prasad表示。尽管此类药物可能对某些患有罕见癌症的人有效，但大多数癌细胞不是以单一基因突变为特征的。研究人员发现，即使人体内多个部位的肿瘤分子异常是相同的，也需考虑到各组织间和组织内部间的差异而调整治疗方案。

生物标志物检测有待统一　　

2012年，一位研究者拜访了肿瘤遗传学家Bert Vogelstein在约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的实验室，带来了一个令人费解的现象。纳武利尤单抗（nivolumab）在晚期皮肤癌和肺癌患者中有明显的疗效，但对其他癌症似乎无效，可该药在治疗一个妇女的结直肠癌时也有意想不到的效果，这位研究者想知道为什么。Vogelstein表示：“一个关键基因出问题了。”因为皮肤和肺部肿瘤存在大量的基因突变，他推测这名妇女的结肠直肠肿瘤存在DNA错配修复缺陷（MMR-D）——无法修复受损的DNA，导致在编码时有数百至数千个基因突变，特别是在微卫星的重复DNA区。

实验证明Vogelstein的假设是正确的，纳武利尤单抗是通过抑制免疫系统T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）而起作用的。该作用阻断了对肿瘤的免疫反应。Vogelstein研究小组的进一步研究表明，具有错配修复缺陷的肿瘤对这种检查点抑制剂尤其敏感，因为这些癌症会产生免疫系统以前从未遇到过的大量外来抗原，这些抗原可以触发反应。MMR-D存在人体许多部位的肿瘤中，针对MMR-D的药物仅在美国就可能治疗成千上万的人。

为了进一步验证这一猜想，Vogelstein和他的团队转向了另一种抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab，简称K药），该药最初于2014年在美国获批准用于治疗皮肤癌。Vogelstein将该药用于结直肠癌患者——包括那些有或没有MMR-D的人，以及身体其他部位有MMR-D的癌症患者。正如设想的那样，那些没有MMR-D的大肠癌患者没起疗效，但是大多数有MMR-D肿瘤的人都有治疗效果，无论肿瘤在体内的哪个组织或器官。

这项研究是5项临床试验中的一项，总共涉及15种肿瘤类型，这也促使FDA在2017年批准帕博利珠单抗作为组织不确定类（tissue-agnostic）抗癌药。该药现在可以用于治疗有MMR-D、肿瘤扩散或无法进行肿瘤手术切除的成人及儿童患者。

今年6月，FDA批准了帕博利珠单抗用于另一种更广泛的适应症：具有高水平基因突变的晚期实体瘤。即使其他治疗方法已经无效，大量基因突变的原因还不清楚，也可以使用这种药物。随着帕博利珠单抗的这个适应症获批，高肿瘤突变水平现在被用来预测谁可能从免疫治疗中受益最大。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的肿瘤专家、个体化癌症治疗中心主任Razelle Kurzrock表示：“这是免疫治疗产生效果的最佳生物标志物。”但Prasad认为，这项研究中最常见的癌症类型，包括小细胞肺癌和宫颈癌，已经可以通过现有免疫疗法药物抑制PD-1信号通路，还不清楚这一适应症会给病人带来多大的新益处。

高突变负荷的阈值是每一百万个碱基至少有10个突变，该阈值是默沙东（MSD）设定的。不过，这个界限并不是绝对的。首先，根据肿瘤的位置，构成高水平突变的因素可能有所不同。此外，Kurzrock认为，各个实验室和公司之间的测量值可能会有所不同，尽管差别很小，但这些差异可能是一个患者是否有资格接受治疗的差异。“有必要统一测量值读数。目前美国有一项倡议，旨在使这些生物标志物检测保持一致性和可重现性。”Kurzrock表示。

科学家对帕博利珠单抗的新增适应症也持不同意见。治疗效果与肿瘤突变负荷之间的相关性被认为是连续的，而不是具有特定的阈值。对于某些癌症，无论突变程度如何，免疫检查点抑制剂均无效。一些人认为，这项基于总缓解率为28％的数据而获得的批准意味着有些病人可能会错过接受其他可提高生存率的治疗机会。但Kurzrock表示，在用于申请新适应症的试验中，有一半的人在至少两年内仍然有疗效，这使帕博利珠单抗充满前景，“非常持久的响应在实体肿瘤的治疗中是几乎看不到的。”

耐药性是难题　　

与帕博利珠单抗不同的是，2018年和2019年批准的两种“不限癌种”抗癌药不是作用于免疫细胞，而是直接作用于肿瘤。Loxo Oncology 与拜耳（Bayer）开发的larotrectinib和罗氏（Roche）开发的entrectinib，都是靶向成人和儿童中任何带有NTRK基因融合突变的晚期实体瘤。

NTRK基因产生的TRK蛋白对于某些神经细胞的发育和存活至关重要。NTRK基因融合很罕见，在常见癌症中出现的频率不到1％，但在罕见癌症（例如分泌型乳腺癌和婴儿纤维肉瘤）中出现的频率更高。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤科医师David Hong表示，larotrectinib和entrectinib的独特之处在于，不管是靶向哪种NTRK基因融合、哪种组织，对不同年龄的患者，都有很好的治疗效果。但是，对这类抗癌药持怀疑态度的人认为，这些突变的罕见性意味着larotrectinib和entrectinib只能治疗少数人。

靶向治疗的另一个局限性是耐药性。Vogelstein表示：“癌细胞有自己的防御系统，它们像正常细胞一样发生突变，这些突变最终会导致耐药性。”药物可以有效地对抗同一基因的不同突变，但不同的基因突变可能对同一种药物产生耐药性。在larotrectinib的3项临床试验中，有10人出现了耐药性，且这10人的疾病都恶化了。

纪念斯隆·凯特林癌症中心肿瘤科医师Alexander Drilon正在对新一代TRK抑制剂展开试验研究，如selitrectinib和repotrectinib。当肿瘤对靶向药物产生耐药性时，这些药物旨在靶向蛋白质激酶结构域中的获得性突变。

探索联合用药　　

不过，即使药物能很好地对抗某种突变，也并不总是有效的，例如BRAF抑制剂。

BRAF突变最常见于黑色素瘤中，患有这种癌症的人通常对BRAF抑制剂的响应非常好。尽管BRAF突变在大肠癌中的发生率也有约10％，但BRAF抑制剂对大肠肿瘤的作用很小。加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心肿瘤科医师Ian Tannock表示：“肿瘤的部位不同产生的效应不同。”

其原因在于BRAF和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的相互作用。在大肠癌中抑制BRAF可激活EGFR通路。这种脱靶效应导致耐药性和癌细胞增殖不受阻碍。但是，在黑色素瘤中，EGFR的表达水平较低，因此BRAF抑制剂能有效发挥作用。英国萨顿皇家马斯登橡树儿童与青年中心儿科肿瘤医师Julia Chisholm指出：“只有当组织不确定类抗癌药靶向的信号通路是绝对的肿瘤驱动因素时，它们才能真正起作用。”

尽管BRAF抑制剂尚未获批作为组织不确定类抗癌药，但其已分别获得针对多种肿瘤类型的使用批准，其中包括大肠癌——FDA于4月批准将BRAF抑制剂与靶向EGFR通路的药物联合使用。Kurzrock认为对于组织不确定类抗癌药这可能会变得很普遍，即针对多种癌症部位存在的突变的药物可能需要与其他药物联合使用。即使是黑色素瘤，联合用药也比单独使用BRAF抑制剂效果更好。Drilon指出：“我们应该真正地了解为什么它不起作用，并找出联合用药的组合，或者效果更好的联合用药的方法。”

B  研发火热：临床试验受质疑

随着可作为治疗靶标的遗传突变被发现以及发现这些突变存在多种癌症中，跨不同组织的试验药物的临床试验开始启动。它们被称为篮子试验，允许患有不同癌症的患者参加同一试验。但是，这类试验也受到一些质疑。

试验规模小、缺对照　　

篮子试验扩大了研究人员可招募的癌症患者的范围。但是，由于靶点突变很少见，因此招募足够的患者仍然是一个挑战，样本量通常很小。例如，以larotrectinib为例，需要进行15项基因测试，花了2年时间才招募到55人。Hong认为，随着越来越多的人对其肿瘤进行基因分析，符合标准的患者数量可能会增加。

此外，组织不确定类抗癌药的篮子试验通常缺乏对照组。生物技术初创企业EQRx联合创始人Sandra Horning表示，设对照组是不符合伦理的，参与治疗的人往往是没有其他治疗选择的患者，如果没有进行干预，他们将很快死亡。“如果一种药物有75%的治疗反应率，而你会被随机分到有30%治疗反应率的化疗组，你会加入这样的研究吗？”Drilon反问道。

Prasad对组织不确定类抗癌药的疗效存在疑虑，2018年，在美国仅有约5％的转移性癌症患者受益于基因靶向治疗。他还担心，组织不确定类抗癌药临床试验的重点是肿瘤对药物治疗的反应，而不是患者存活率。“获批药物并未开展过随机对照试验，表明有突变的肿瘤患者可以获益。”例如，larotrectinib是根据3项试验的数据获批的，这些研究试验涉及55名患有17种晚期癌症的成人和儿童。研究发现，34人的肿瘤缩小了30%或更多，7人的肿瘤完全消失，总体有效率为75%。Entrectinib也是基于3项临床试验获批，这些试验总共招募了54名成人，总体有效率为57％。但Tannock指出：“肿瘤体积缩小并不意味着生存期延长。”

Prasad与Horning建议使用真实数据来评估组织不确定类抗癌药的真实有效性。药物一旦获批，就可以使用电子健康记录中的数据来衡量其对病人生存的影响，同时设置对照组。这种上市后研究还可以帮助卫生技术评估机构来确定此类治疗的成本效益。例如，2019年larotrectinib成为欧洲药品管理局批准的首个组织不确定类抗癌药。最初，英国和德国的监管机构都拒绝该药，因为larotrectinib的价格高昂，而且缺乏证据表明该药物比现有的治疗方法更有效。但是，英国机构后来决定，larotrectinib可以在试验期内使用，同时收集了更多的数据。

挖掘更多靶点　　

目前，许多组织不确定类抗癌药正在研发中。今年1月，FDA批准了靶向RET基因的selpercatinib的优先审评。为了将此类药物扩展到大多数癌症，一些科学家认为需要靶向更常见的突变基因。例如，预计高达40％以上的癌症在编码RAS蛋白的基因中发生了突变，最常见的是KRAS。

Hong参与了试验药物AMG-510的临床试验，AMG-510是第一种成功靶向实体瘤中KRAS G12C突变的化合物。目前来看，该药对肺癌有很好的治疗效果，毒性低，但是对于其他癌症的治疗效果却很低或没有效果。Hong表示：“该药看起来更像是BRAF抑制剂，而不是NTRK抑制剂。”他认为KRAS不大可能成为真正意义上的组织不确定类抗癌药的靶点。此外，尽管可能会出现更多的靶点，但某些癌症更难攻克，可能需要进行针对性的治疗。

尽管组织不确定类抗癌药不大可能取代传统的治疗方法，但其仍然可以使某些人受益。Horning表示，不管是否与组织有关，批准此类药物及其联合用药都是为了了解疾病的异质性，“这只是迈向更好疗法的一步，我相信肿瘤原发灶还是肿瘤治疗中要重点考虑的。”

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