三类抗癌靶向药撑起研发线

过去20年来，针对肿瘤基因异常的抗癌药物是该治疗领域的主要焦点。2017年，诺华（Novartis）治疗白血病的Kymriah获批，成为首个上市的由患者自身免疫细胞制成的个体化CAR-T疗法。

Kite制药公司的Yescarta紧随其后，其已被吉利德（Gilead Sciences）以120亿美元收购。这两个CAR-T产品的上市激发了投资者对抗肿瘤基因和细胞疗法研发公司的热情。

三类抗癌靶向药物是该治疗领域的研发线主力。第一类是阻断致诱发肿瘤的酶，即酪氨酸激酶抑制剂。这类药物在21世纪初成为抗肿瘤药研发的基石，且在当前依旧保持热度。而这类抗癌药的耐药问题激发了第二类药物，即一系列新的靶向耐药癌细胞的药物。最后一类是迅速成长的增强免疫系统识别和对抗癌细胞能力的药物。

　

生物标志物检测推动靶向药研发

　　　

过去几年，制药企业的研发线和一系列的大规模交易，显示了业界对抗肿瘤靶向药的持续关注。例如，根据Informa UK的数据，2018-2019年，正在研发的肿瘤免疫治疗药物数量增加16%，达到2731个；同期，非肿瘤免疫靶向的抗癌药物的在研产品数量增加了3%，达到2450个。此外，在研发线Top 25适应症中，有16种是癌症，其中乳腺癌、肺癌和结直肠癌居前列。

一些关键因素推动了抗肿瘤靶向药的开发。其一，生物标志物检测的简便性和有效性不断提高。Foundational Medicine公司是这一领域的领头羊之一，其FoundationOne CDx检测试剂是FDA批准的第一个适用于所有实体肿瘤的检测，可以检测324种致癌基因和重组基排，这些基因可以作为药物的靶点。最近，FoundationOne CDx检测试剂被批准作为Tabrecta的伴随诊断产品。Tabrecta由诺华开发，是转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物，专门针对具有导致MET外显子14跳跃的突变的患者。

这种检测也有助于FDA对抗肿瘤靶向药优化审评手段。2018年，FDA发布了研发和验证新一代基因测序检测试剂的两份指导文件，时任FDA局长的Scott Gottlieb称，这些指导方针旨在为研发者提供新工具来支持新技术。

根据塔夫茨药物开发中心的一份报告，2010-2018年，FDA批准抗癌药所用的时间比其他治疗领域的药物短了48%。这归功于FDA的优先审评政策和其他加速新药审评的措施，这些政策对抗癌药制造商尤其有利。SVBLeerink的数据显示，过去十年，77%的激酶抑制剂类药物获得优先审评。

FDA也愿意打破传统的根据肿瘤位置对抗癌药物进行分类的方法。2017年，FDA批准默沙东（MSD）的PD-1药物Keytruda用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤，无论它们在体内的哪个组织或器官。

当复制过程中出现错误时，MSI-H癌细胞无法正确修复它们的DNA。这种缺陷最常见于结肠癌、胃癌和子宫内膜癌，也会出现在数十种其他癌症类型中，因此FDA批准Keytruda广泛应用于MSI-H阳性的肿瘤。

激酶抑制剂成交易主角

　　

过去几十年中，制药领域一些规模最大的交易集中在抗肿瘤靶向药上，激酶抑制剂往往是主角。自2010年以来，70笔以抗肿瘤药为重点的并购案中，有20笔与激酶抑制剂有关。根据SVBLeerink的数据，这些交易的总额为970亿美元。

2019年完成了几笔以激酶抑制剂为重点的大型收购，价值近200亿美元。例如，礼来（Eli Lilly）以80亿美元收购Loxo Oncology。这笔交易给礼来带来了Vitrakvi，这是首个被批准用于治疗任何带有NTRK基因突变的肿瘤的TRK抑制剂。该药物的靶点是NTRK基因，该基因可与其他基因融合而加速肿瘤的增殖。助力该药获批的临床试验显示，Vitrakvi对甲状腺癌、软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤的应答率为75%。

礼来的这笔收购在今年5月再次“结果”，FDA批准了首个RET抑制剂Retevmo（Selpercatinib），用于治疗具有RET基因突变或融合的肺癌或甲状腺肿瘤。该药在初治非小细胞肺癌患者中的应答率为84%；对于有RET融合基因的甲状腺癌，该药对初治患者的应答率也达到84%。

此外，2019年6月，辉瑞（Pfizer）以114亿美元收购Array公司，获得了MEK抑制剂Mektovi和BRAF抑制剂Braftovi。这两种药物被批准用于联合治疗黑色素瘤，还有30多项试验正在评估其在多种实体瘤中的治疗效果。

不乏竞争 抗癌药仍易维价

　　

肿瘤免疫产品同样炙手可热。赛诺菲（Sanofi）以25亿美元收购研发IL-2靶向药物THOR-707的Synthorx公司就是例证。在这笔交易中，赛诺菲击败了其他3位竞争者，最终在2019年12月以172%的溢价赢得了这笔并购。

THOR-707的特点在于，在靶向IL-2的过程中，该药增加了效应T细胞和自然杀伤细胞的数量，这两种细胞都是免疫系统识别和抗癌能力的关键。赛诺菲研发主管John Reed预测，THOR-707将成为新一代肿瘤免疫联合疗法的基础，虽然Synthorx公司尚未有临床试验数据来支持这一看法。

药企研发线聚焦靶向抗癌药也使得此类药物获批数量激增。自2010年以来，抗癌药已占FDA批准的所有药物的27%。根据塔夫茨的数据，在20世纪80年代，这一数字仅有4%。

虽然靶向抗癌药数量激增，许多药物也存在多个竞争对手，但其药价仍然可以维持高位。例如，Vitrakvi一年的费用接近40万美元。为了获得市场准入，制药企业也与医疗保险商尝试新型的支付方式。例如，Loxo合作伙伴拜耳（Bayer）为使用Vitrakvi的病人提供退款保证，任何在90天内没有效果的患者都将获得退款。分析师预计，这将有助于推动该药年销售额超过7亿美元。

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