2020诺贝尔奖揭晓！医药界最大看点、最大争议如何解读？

一门两诺奖

Chiron公司的成功秘诀

2020诺贝尔生理医学奖的获奖者，是三位在发现丙肝病毒（HCV）中做出开创性贡献的科学家，其中包括笔者曾经服务过的美国Chiron公司的同事Michael Houghton博士。Houghton博士获得的这个诺奖，是Chiron公司自上世纪80年代初成立以来获得的第二个诺奖。作为一个创新生物医药公司，完全通过自己的研究（而不是引进、招募、合作）先后获得两个诺奖，这在全球医药发展历史上都是非常难得的成就。

1993年，诺奖委员会给当时的Chiron研究员Kary Mullis博士颁发了诺贝尔化学奖，以奖励他对PCR技术的贡献。PCR技术大大促进了我们对基因以及疾病的研究。这次新冠病毒刚刚发现，中国科学家就很快获得了病毒基因序列，并提供给全世界研究人员研发抗新冠疫苗和药物。这一历史性的速度就得益于上世纪80年代发明的PCR技术。Kary Mullis博士于2019年去世。

那么，到底是什么原因促使一家创业公司两次获得诺奖呢？

掌舵：驶向充满风险的未知水域

作为一家创新公司，Chiron的三位创始人从一开始就决定要驾驶公司这艘船进入充满风险的未知水域。这一点充分表现在公司的研究管线上。

公司第一个产品是基于重组蛋白技术的乙肝病毒疫苗。这在当时无论是产品（乙肝疫苗）本身还是技术平台（重组蛋白）都是没有先例的。事实上，到今天为止，获得成功的也只有HBV和HPV疫苗。世界上首个重组乙肝疫苗在上世纪80年代辗转到达中国， 成为中国人民抗乙肝病毒最有效的武器。自从1992年中国开始大规模给儿童接种乙肝疫苗后，儿童乙肝病毒携带率从9.7%下降到0.3%（国家卫健委《中国妇幼健康事业发展报告（2019）》数据）。当我们庆祝中国提前达到预定的<1%目标时，不能忘记Chiron研究人员开创性的工作。

在研发乙肝疫苗的同时，Chiron研究人员开始了对另一个严重却完全未知的肝炎病毒的研究工作。在美国CDC研究人员开发的乙肝动物模型基础上，Chiron研究人员开始另一段未知旅程。在病毒学家Houghton 博士的领导下以及两名华裔科学家Dr. George Kuo和Dr. Qui-Lim Choo的努力下，一步一步地重建了整个病毒基因序列。

这一成果成为全球研发抗HCV疫苗和小分子药物的起点。2017年，美国吉利德科学公司的丙肝药物“丙通沙”获得中国药品监管局批准。获得批准的还有浙江歌礼公司开发的抗丙肝1类新药戈诺卫。

员工要求：10%～15%用于创新性研究

Chiron 的创新立意，也表现在公司对员工的要求上。公司要求每个研究人员在完成指定项目工作的同时，必须有10%～15%的时间用于创新性研究。换一个说法是，每个研究人员在完成繁忙的研究任务的同时，需要提出至少一个创新的想法并开展一定的研究工作。

实际上，这类创新性的研究很难用10%～15%时间来安排和进行，往往需要每个人做出额外的努力。这种努力并不一定能给研究人员带来经济上的回报。事实上，对每个获批专利，每个员工的奖励只有1美元。

因此，创新性研究工作的动力必须来自研究人员自身对科学的期望和对未知的好奇。为了促进创新，公司除了提供必要的研究条件外，更重要的是为员工提供创新的文化和环境。

创新环境：容忍不同特点的研究人员

为了鼓励创新，公司对于不同性格、不同特点的研究人员的容忍程度就是一个非常重要的因素。Kary Mullis博士和Michael Houghton博士就是两个非常不一样的研究人员。

在笔者的记忆中，Kary Mullis博士是“自由思维”型的研究人员。这类科学家并不太希望受到公司相对严格的规定和制度的限制，比如“按时上班”对于他们来说就很难做到。但在另一方面，他们也很有可能呆在实验室里直到半夜。他们可能在很长时间里“无所事事”，但某一刻的“灵感”就可能让创新爆发。正如Mullis博士自己所说，PCR的灵感发生在一个周末的晚上，在加州一个人迹稀少的地区的一条空旷的公路上。当时他开着车，而他的女朋友却已经进入梦乡。就是在这样一个前不着村、后不着店的地方，Mullis博士突然把所有的线索都拉到一起，形成了他最初的方案。

而Michael Houghton博士是一位经过严格训练的科学家。他会通过不断设计和改善各种试验方案，一步一步地接近最终结果。在没有任何关于病毒信息和手段的情况下，研究人员采用患者血清中提取的抗体来“钓”动物模型血液中的病毒。第一步“钓”出来的仅仅是病毒NS4蛋白基因一个片段。从这一小片基因信息开始，他们用一种“且走且钓” （Walk and Fishing）的测序方法，一步步重建了这个未知的新病毒，也就是我们今天所知的“丙肝病毒”。

对于创新公司来说，如何同时容忍、鼓励和管理不同性格和特点的研究人员非常重要。单纯采用“放羊式”管理或者“婆婆式”管理都有可能把创新掐死在萌芽中。很显然，Chiron管理层做得不错，他们的努力最终导致了“一门两诺奖”的成果。

当我们在思考如何鼓励更多“从零到一”时，也许Chiron的经验值得借鉴。

CRISPR获奖者争议

诺奖偏爱“从零到一”发现者

两位女科学家、瑞典的Emmanuelle Charpentier和美国加州伯克利大学的Jennifer Doudna教授，因CRISPR技术的开创性研究获得了2020诺贝尔化学奖。

近年来，由于科学发现通常需要很多人的合作或者前赴后继的努力，诺奖同时发给三位研究人员的情况越来越多。比如今年的生理医学奖，获奖者就有三位。因此，在充满竞争者的CRIPSR领域，仅仅有两位科学家入列让人感觉有点遗憾。尤其是对于华人科学家来说，大家寄予厚望的张锋博士没有成为“第三位”，确实引起了争议。

事实上，有关CRISPR技术获得诺奖的讨论已经争论了好几年。早在2016年，选“Church-张锋”组合还是“Doudna-Charpentier”组合已经是大家争议的焦点了。这一争论最终在今年揭晓，中奖的是“Doudna-Charpentier”组合。

“发现者”与“发明者”

“Doudna-Charpentier”组合做了开创性研究这一点其实没有任何争议。据很多人介绍，张锋是在一次会议上听到相关报道后，马上离开会议查询文献，并开展了他的一系列试验。

但是，如果从应用市场和前景来看，“Church-张锋”组合将CRISPR技术成功地应用到哺乳动物细胞中，是这个技术的巨大突破。如果没有这个突破，这项技术很可能至今仍是一个对微生物免疫机制的“基础研究”。从这个意义上看，“Church-张锋”组合的贡献功不可没。笔者相信，这一点无论是过去、现在或者将来都不会有人否认。

不过，这不是诺奖委员会的风格，诺奖关注的是突破性的基础研究。也就是说，任何一个领域的“发现者”，无论这个发现在最初阶段如何不起眼、如何不完美，但如果没有这“从零到一”的第一步，任何后继的发明都没有可能。人类社会在大多数情况下，会更多地回报那些把基础研究转化为市场应用的人或企业。因此诺奖委员会认为，它的责任就是要为众多默默无闻、几十年如一日进行基础研究的科学家挂“桂冠”。

在诺奖公布后，George　Church教授给出了中肯并“Gentlemen”式的评论。他认为，诺奖委员会的决定是“非常正确的选择”（a really great choice）。在他看来，Charpentier 和 Doudna二人是CRISPR真正的“发现者”（made a discovery），而他和张锋仅仅是在这一发现基础上的“发明者”（inventors）。按照历来的传统，诺奖委员会青睐“发现者”远胜“发明者”，Doudna和 Charpentier教授的研究让Church和张锋可以探索治疗人类疾病的新方法。

论科学界合作与分工的重要性

这次诺贝尔化学奖的颁布和大家的热议，说明了科学界合作和分工的重要性，同时也说明基础研究“从零到一”对推动科学发展的重要性。

这一点对于目前正在热议“从零到一”的中国科学界应该是个很好的启发。中国并不缺乏甚至有很多“发明者”，仅仅在CRISPR以及相关领域就可以说是“从者如云”，大家都希望在这个领域中分一杯羹。但是，真正的创新性“发现”却很少有人光顾。

有人认为，重金之下必有创新。这种想法要么太天真要么就是太商业化了。每年诺奖奖金大约100万美元，如果两个人分享就是每人５０万美元。对很多人来说，这仅仅是很小的一部分收入，靠这个鼓励来推动创新恐怕是“杯水车薪”。

因此，创新的动力来自研究人员本人对科学和未知的渴望和追求。“上穷碧落下黄泉，吾将上下而求索”。事实上，如果不是因为CRISPR的巨大医疗作用和市场被开发，那两位女教授恐怕今天还在实验室陪伴一些细菌。而即使现在有了诺奖巨大的光环，这两位教授最大的可能还是回到自己的实验室和课堂。

失之交臂的张锋，被寄予厚望

那么，“Church-张锋”组合真的不符合诺奖要求吗？其实也并非如此。诺奖在历史上多次为应用性发明颁奖，例如另一位华人科学家Roger Tsien在2008年分享了“绿色荧光蛋白”（GFP）的发现和发明。其贡献并不在于发现GFP，而在于通过基因改造，让同一蛋白产生不同的颜色，从而极大地扩展了其在生物研究中的作用。

而造成这次颁奖中必须“二者取一”的原因之一，很可能是一个“技术问题”，即每一个诺奖不能发给超过三名科学家。“Church-张锋”组合与“Doudna-Charpentier”组合加起来总共有四个人。这四个人中排除任何一个人都很可能不太公平，因此诺委最后只能“二取一”了。如果是这样，也是无奈的现实。这一规定让诺奖竞争更加激烈，也让进入诺奖的门槛更高了。

作为张锋的导师，Church对自己的弟子寄予很大期望。他认为张锋还很年轻，而且是一个充满创新性想法的人。“张锋在今后获得1～2个诺奖（或其他奖）是很有可能的。”我们当然也非常期待张锋有这样的成就。

事实上，诺奖历史也反复告诉我们，任何一个科学研究人员，无论在哪里工作，无论在研究什么，都有可能获得诺奖。关键在于自己是否可以沉下心来，做一个“从零到一”的发现者。

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