冒险的“豪赌” Amarin遭遇双重打击

近期，Amarin连遭打击。先是美国联邦上诉法庭拒绝改变3月份对其唯一产品Vascepa几个专利无效的决定，令这个产品几乎没有了翻身机会。接着，Amarin的一个名为EVAPORATE的小型试验结果同时在欧洲心脏病年会和《欧洲心脏杂志》公布，但引起很多专家的质疑。

上述这个试验了招募80位TG高、LDL控制较好的患者，一级终点是Vascepa对一种叫做低衰减斑块（LAP）代替物的影响。虽然Vascepa下降17%但对照组上升109%，部分专家质疑其可靠性，另外基线不均也引起质疑。

引发众议

Vascepa是Amarin的唯一产品，是一个老化合物，现有专利不是物质专利。一般厂家都会与仿制药企业达成一定协议以换取一些专利时间，“药王”修美乐就在物质专利过期后与诸多挑战者达成协议。但Amarin不是一般厂家，当年曾与FDA叫板挑战其标签外推广限制违反第一修正案。在最开始遭遇Vascepa标签狭窄、销售不佳的困境时，Amarin并未退缩，而是重金做了一个REDUCE-IT。结果一鸣惊人，成为迄今唯一在多中心试验中显示CV收益的鱼油制剂。Amarin已经和梯瓦达成协议，但不知为何对Dr. Reddy和Hikma失去了耐心。

REDUCE-IT虽然显示了CV收益，但机理并不清楚，用矿物油作为安慰剂也引起一些专家的质疑。上述试验主要是想增强对该疗效的理解，如果解释得通也会提升医生的信心。但是这个试验基线并不完全均匀，用药组改善17%，但9个月中期分析时还显示两组都恶化。其中对照组18个月LAP增长109%与正常增长曲线有较大差异，从而引发众议。

很多业界专家对此提出质疑，他们表示，做了这么多年血管斑块增长/缩小试验，从来没有见过对照组增长这么快的。但试验执行者说LAP体积较小，涨一倍并不稀奇。

匪夷所思

在REDUCE-IT收益已经被业界基本接受的情况下，Amarin做的这个试验令人匪夷所思。一般情况是先做EVAPORATE试验，以增加“豪赌”的信心。如当年Nissen操刀的默沙东降脂药Vytorin的ENHANCE试验。但是，在“豪赌”已经胜了的情况下，是否还有必要回去证明当初押注押得多么高瞻远瞩呢？有趣的是，Vytorin也是在ENHANCE中没有显示疗效但在后来的大型Ⅲ期临床IMPROVE-IT显示CV收益，尽管收益很小。

REDUCE-IT是一个非常重要的试验，也消耗了Amarin大量资金和运气，最后为他人做嫁衣裳显示了制药业中专利的重要性。对于没有专利的产品，虽然FDA提供了3~10年不等的数据保护期，但还是专利保护最为慷慨。这个事件也说明，如果公司只有一个产品的话，“豪赌”尤其是连续“豪赌”就要小心，最好要有个替代产品。当然Vascepa比仿制药知名度更高，在欧洲的专利也没有过期，所以价值并未归零。如果当年Amarin能够预见这个判决，是断然不会去冒险做REDUCE-IT的。

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