“老药新用”商机巨大，当务之急是什么？

“老药新用”新适应症的发现具有巨大的商业价值。除了反应停，CD20抗体从慢性淋巴细胞白血病（CLL）到多发性硬化（MS），富马酸二甲酯从银屑病到MS，都令结构简单、首选适应症表现平庸甚至灾难性（如反应停）的药物成为重磅药物。

随着针对新靶点高质量化合物的指数级增长，业界应该考虑建立高效的“老药新用”评价体系。

借鉴“骨架迁跃”

　　

药物化学的一个基本任务是研究构效关系（SAR），基本过程是用某一个固定生物活性测试方法（如酶抑制活性）来测试一系列化合物的活性。然后分析这些化合物结构差异与活性变化的关系，以预测可能带来更好生物活性的结构改造。SAR研究通常需要把结构变化控制在一定程度内，以便更加准确地把结构特征（如疏水性）与生物活性（如IC50）联系起来；如果结构变化过大，则难以判断是哪个性质变化导致的生物活性变化。

SAR策略虽然可控性较高，但如果整个系列的化合物活性都较差、分子骨架效率较低，那么这种通过一小步一小步的改进来寻找一个药物水平的化合物，费时太长、效率太低。

解决这个问题的办法，在药物化学的对应技术为“骨架迁跃”。与SAR甲基、乙基、丙基挨个“敲门”不同，骨架迁跃大幅改变分子骨架，对生物活性有较大改动。

在多数情况下，分子骨架改变对生物活性有较大的负面影响，但偶尔也会有较大正面影响的改造。这个新骨架就可能带来全新的机会。一些计算技术可能帮助“骨架迁跃”的系统改造。如果知道蛋白晶体结构，则更为高效。

如何不依赖临床“偶遇”

老药新用可以算作适应症-活性关系研究，即同一分子结构在不同生物测试体系中活性不同。与SAR类似的是适应症在同一疾病的扩展，如PD-1药物从恶黑向肺癌、胃癌、肝癌等类似肿瘤的扩展。这种适应症扩展相对容易，所以通常原研厂家会全力开发。后来者机会相对较小，但也有Imfinzi占领三期肺癌这样的例子。

像反应停从控制妊娠反应到多发性骨髓瘤这种大幅度的适应症变化就与药物化学的骨架迁跃类似了，找到这种新适应症的价值更高，技术难度也更大。这个附加难度令原研厂家和竞争者基本站在同一起点上，所以开发首选适应症落后的厂家如果有能力找到新的适应症，则开始了新的比赛。

不过，老药新用比骨架迁跃复杂很多，从EGFR变异到EGFR野生人群的扩展都可能出问题，更别说拿降糖药治疗心衰了。表型筛选是现在常用的技术，但只有表型变化是不够的，还需要其它辅助证据的支持。

目前，临床偶然发现是“老药新用”的重要来源。而随着针对新靶点高质量化合物的指数增长，跨疾病老药新用（“适应症迁跃”）的机会也在大幅增加。业界应该考虑适当增加投入建立评价设施和理论技术支持。

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