8月31日，国家药监局药审中心（CDE）官网挂出关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）通告。指导原则指出，真实世界研究（RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

行业人士指出，在国内人口基数的加持之下，儿童疾病种类、病例数都较其他发达国家要多，然而儿童用药仍面临临床试验开展困难、生产成本高等一系列问题，“真实世界研究的引入有望给儿童药研发多提供一个策略，加快产品上市。”

丰富儿童药研发策略

如今国内儿童药物研发及注册的客观需求已被主管部门关注，政策近年亦逐步利好儿童药方向，《2019年度药品审评报告》披露，2019年CDE将253件（按通用名计139个品种）注册申请纳入优先审评程序，其中儿童用药24件，占9.50%的比重。然而，由于儿童用药的临床研究存在客观的特殊性，包括伦理学考虑、实际操作困难等，因此较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。此次引入真实世界研究，则是从更源头处，丰富儿童药物研发策略。

此次《指导原则》是在《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的基础上，明确给出包括批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究；境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童；我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用；罕见病；以及已批准用于我国儿童的药品，从我国儿科临床实际需要出发，在已知的药物安全有效性研究证据基础上，进一步完善药物的治疗学效应和扩充儿童合理用药信息等多个儿童药物研发真实世界研究的应用情形。可以说，对儿童药的真实世界研究的应用方向给出了明确指引。

不过正如《指导原则》重申的，基于目前认识，在儿童药物研发中，真实世界研究与传统的随机对照临床试验的合理整合是较为适宜的策略，二者互为补充和支撑。

证据应用边界拓宽

若不仅限儿童药领域，真实世界证据支持药物/器械注册在国内已有成功案例。今年3月，我国首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品获批上市，就是在海南博鳌乐城先行区使用的“青光眼引流管”自去年12月开始收集的用于评估人种差异的境内临床真实世界证据；2018年贝伐珠单抗采用回顾性研究结果支持扩展贝伐珠单抗的化药联合治疗方案的获批，其中也有3项来自中国的晚期非小细胞肺癌回顾性真实世界研究做助力。

“就企业层面看，围绕药品生命的全周期，从研发、上市后安全性再评价、卫生经济学、市场准入、营销推广、精准医疗以及药品的适应症拓展等诸多方面都有真实世界数据的应用需求。”零氪科技商务总监苏蒙建议，假如企业不确定自己的产品是否适合用真实世界研究拓展适应症，可以先对自身产品做充分分析（包括不限于产品基础研究、已有循证或数据等），或者基于既往的真实世界数据了解和分析产品市场诊疗现状，而后结合与CDE的沟通才能判断是否合适采用这一路径。

在实际应用层面，真实世界研究仍需要解决病例量大、非结构化、缺纵向数据、无通用标准以及数据安全性等5方面的问题。其中，最关键的是CDE在《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》里提到的，评价真实世界证据应依从两个主要原则：一是真实世界证据是否可以支持需要回答的科学问题；二是真实世界数据是否可以通过科学的分析得到所需的真实世界证据。

“因此，对真实世界的数据还需要进行适用性评价。”苏蒙强调。如是否包含与临床结局相关的重要变量和信息，临床结局定义是否准确，相应的临床意义是否明确，研究的目标人群是否具有代表性，是否有足够的样本量以及随访时间和数据的完整性、准确性、透明性、质量保证等等。而后还需要对适用的数据进行提取、清洗、转化等结构化和标准化的处理，结合项目进行统计分析，最终才能形成真实世界证据。

上海药明津石总经理任科也表示，真实世界研究是以患者为中心，其需要大量的研究样本，甚至多中心事件，收集数据难度高，工作量庞大，数据异质性强，对统计方法的要求比传统研究更高，且多属于回顾性分析或事后分析，因此如何确保研究证据的效力是个挑战。在他看来，由于这类临床项目中患者非常分散且往往涉及到多个研究中心，由临床研究专业团队来高效整合分散的临床资源、进行无缝对接的运作是很关键的。

此外，如中国循证医学中心孙鑫教授所言，真实世界证据的作用并不是去替代现有的系统，而是更好地帮助现有系统在某些方面提升效率，或者提供更多样性的依据来支撑临床试验、诊疗或决策。

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