在风湿免疫疾病领域，单抗药物无疑是统治者，而JAK抑制剂的上市以及持续市场渗透已经开始改变该领域的治疗格局。然而，JAK抑制剂安全性可能阻碍其进一步发展。

潜在“重磅炸弹”Filgotinib遇阻

8月19日，Galapagos/吉利德开发的治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）JAK抑制剂Filgotinib收到美国FDA有关新药申请（NDA）的完整答复函（CRL）。FDA要求获得MANTA和MANTA-RAy研究的数据。MANTA和MANTA-RAy研究旨在评估Filgotinib是否对精子参数有影响。FDA还对200mg Filgotinib的总体获益/风险特征表示担忧。

MANTA和MANTA-RAy研究已开始全面招募，预计2021年上半年将获得主要研究结果。这意味着Filgotinib的上市日期将大大延迟，可能会将其治疗类风湿性关节炎适应症的批准可能推迟至2022年。Filgotinib未来前景越来越晦暗不明，而医药市场调研机构Evaluate Pharma对Filgotinib于2024年在美国的销售额预测已从两年前的15亿美元下降到如今的8.18亿美元。

令人欣慰的是，在美国以外的地区，Filgotinib有望很快在日本和欧盟获批。例如，Filgotinib最近收到了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极意见，建议在欧盟批准Filgotinib的上市许可。

但是在美国，Filgotinib将是吉利德的重要市场收入来源。为了尽早让Filgotinib获批上市，吉利德甚至使用了以8100万美元从Ultragenyx公司购买的优先审查券，如今换来的却是FDA提前4个月说“不”。

早已历经坎坷　

Galapagos公司在寻找合作伙伴开发Filgotinib方面充满坎坷。

艾伯维于2012年就与Galapagos签署了一项高达13.5亿美元的协议共同开发Filgotinib，但之后艾伯维在2015年9月宣布终止合作并将Filgotinib相关权利归还给Galapagos公司，转而在2015年底将其自身研发管线中的抗炎药ABT-494（Upadacitinib）推进至Ⅲ期临床阶段。

而就在艾伯维退出仅3个月后，也就是2015年12月底，吉利德宣布投资20亿美元与Galapagos合作开发Filgotinib。对吉利德而言，此次合作将有助于增强该公司在炎症性疾病领域的地位，而炎症领域也将成为继丙肝和艾滋病领域取得成功之后吉利德在未来新的增长点。

当时艾伯维放弃合作开发Filgotinib的理由非常充分——艾伯维自己的JAK抑制剂Upadacitinib在中期临床试验中表现良好，同时又可以降低该类药物开发的成本。如今，Upadacitinib后来居上已在欧美获批上市，作为竞争者的Filgotinib却折戟于批准前。

安全性成为JAK抑制剂普遍问题

如今，艾伯维的Rinvoq（Upadacitinib，乌帕替尼）在类风湿性关节炎市场的竞争可以暂时缓解了。

尽管Rinvoq本身存在毒性问题，但是目前上市的JAK抑制剂都是如此，包括较早获批上市的JAK抑制剂——辉瑞的Xeljanz/Xeljanz XR（Tofacitinib，托法替布）和礼来的Olumiant（Baricitinib，巴瑞替尼）。

JAK抑制剂在较高剂量下表现出“泛JAK”抑制作用，从而产生脱靶效应，引起感染、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞症（VTE）、血脂异常、胃肠道穿孔等不良反应。

如最早上市的JAK抑制剂托法替布，2019年2月25日在安全性临床试验中发现，类风湿关节炎患者使用高剂量的托法替尼会导致肺部血栓和死亡的风险。2019年8月28日，说明书还被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告。

如今FDA批准的3款JAK抑制剂说明书中都加有黑框警告，托法替布有“严重感染、恶性肿瘤、死亡和血栓风险”，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。

更早之前，JAK抑制剂的开发就屡遭挫折。如葛兰素史克开发的Solcitinib在Ⅱ期临床试验中由于严重的不良事件（肝酶升高、药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状）以及与他汀类药物相互作用而提前终止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究。

对于Galapagos/吉利德来说，已上市JAK抑制剂屡屡遭到监管机构警告，以及该类药物研发项目的安全性问题，对Filgotinib的开发和批准意味着风险大增。已获批上市的JAK抑制剂尽管也受到安全性的困扰，但其市场仍旧是10亿美元的“重磅炸弹”级别。而作为后来者的Filgotinib，未来面临的竞争将会更加激烈。

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