帕金森病“铁板”一块，投资何为？

最近百健宣布以5.6亿首付、4.6亿股票认购、加上11亿潜在里程金与Denali联手开发帕金森病药物LRRK2抑制剂。双方将共同开发中国、美国市场，百健独家获得其它地区市场。Denali有两个LRRK2抑制剂，其中DNL151因药代性质更好将在明年开始Ⅲ期临床。在已经完成的Ⅰ期临床中，这个化合物显示足够的耐受性和靶点占有率。

帕金森病和阿尔茨海默症都是病理非常复杂、临床前评价高度残缺的高难疾病。随着人口老龄化，这些退行性疾病患者大量增加，但仍然没有真正有效的药物。新的思路和策略是必须的。

神经退行性疾病高度复杂，但制药界正在利用最新技术试图撬开这块“铁板”。Denali由基因泰克原高管创建，产品线全是老年退行性疾病药物，靶点寻找主要依靠人体基因学数据，技术上关注通过血脑屏障的药物设计。

LRRK2是溶酶体内一个多蛋白域、多功能蛋白，2%左右的遗传性帕金森病是因为这个蛋白的激活变异。LRRK2抑制剂如果可缓解LRRK2变异，将是个重要的开端，其它与LRRK2相关的溶酶体疾病也可能会从这类药物受益。

而现实中，这个高风险的探索令不少药厂望而生畏。LRRK2除了在中枢、肺、肾表达高，早期的LRRK2抑制剂还有肺副作用。LRRK2在免疫系统表达也很高，抑制LRRK2还可能增加感染风险。此外，激酶抑制剂的选择性是个不容忽视的问题，加上中枢疾病对药物分布的特殊要求，耐受性和安全性是个技术障碍。

事实上，百健今年在tecfidera专利官司中受到重创，阿尔茨海默症药物aducanumab也前景不明，但其“宁为玉碎”仍在坚持。激励百健“勇闯”的动力是颠覆性药物的高回报。

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