新冠药物开发十万火急

要“速度”也要“章法”

新冠疫情全球大爆发下，如何在尽可能短的时间内开发出有效、安全且具有可及性的药物？可谓十万火急！

截至7月27日，全球正在开发的新冠治疗药物共计299个，临床阶段和临床前阶段的化合物分别有255个和423个。

那么，目前新冠治疗药物的研发进程是什么情况？有哪些特点？又遇到哪些问题和挑战？

药物研发特点、进度

　　

四大类别、四种主流策略

目前全球正在开发的新冠药物大体可分为以下四个类别：一是抗病毒类，如瑞德西韦、法匹拉韦等；二是免疫调节和抗炎类，如白介素6抑制剂、干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抑制剂、地塞米松等；三是抗体治疗类，如超免疫球蛋白、恢复期血浆、中和抗体等；四是组合药物类，如干扰素β-1b、克力芝和利巴韦林的三联组合等。

在与时间赛跑的过程中，老药新用、改变导向、大小分子药物齐同上阵、组合搭配等策略纷纷上场，大多数为增加新用途和重新导向。

前期受到关注的磷酸氯喹、羟氯喹，到法匹拉韦、克力芝、法莫替丁、阿奇霉素和可利霉素等，均是对已上市药物扩大适应症、赋予新冠新用途；而曾试图用于治疗埃博拉、目前已向FDA提交新药申请（NDA）的瑞德西韦，则是在研药物重新导向的典型。

　　

抗病毒类是主战场

抗病毒药成为新冠药物开发的主要领域，数量上占据在研药物的大部分，已超过200个。

从美国FDA按照紧急使用授权程序（EUA）批准的6个药物来看，5个为增加新用途，1个（瑞德西韦）为重新导向。其中，抗病毒类4个，血管舒张类2个。欧盟、英国和日本等国已批准的新冠药物也以抗病毒类为主。

其中，瑞德西韦是当下临床试验过程中走得最远的一个，自美国FDA授予该药紧急使用资格后，日本和欧盟药监局先后按照类似程序予以批准。吉利德5月已向印度等国的5家仿制药企业提供自愿性授权，允许其在127个国家生产该药。其吸入剂型的Ⅰ期临床试验也在近期启动。

此外，已经使用和进入临床后期阶段的抗病毒药物还包括：克力芝、法匹拉韦、利巴韦林、阿比多尔、奥司他韦、恩曲他滨和替诺福韦复方、达诺瑞韦和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等。

从抗病毒药物的相关数据看，总体表现不尽如人意，有的还副作用明显。截至目前，世界卫生组织（WHO）尚未批准任何一款抗新冠病毒药。

　　

生物药“重症”动力足

自疫情爆发以来，不少生物药进入临床试验，且以免疫调节和抗炎类为主。

Roivant Sciences、葛兰素和Kiniksa公司分别进入Ⅱ期临床试验的单抗gimsilumab、otilimab和mavrilimumab，以及Humanigen公司进入Ⅲ期临床的单抗lenzilumab，靶点均为GM-CSF，针对新冠感染后产生的细胞因子风暴、抑制炎症。

强生进入Ⅱ期临床的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂英夫利西单抗也是抗炎，多年前上市用于治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎，此次是与GM-CSF抑制剂namilumab联用。

白介素6的免疫调节作用也被广泛重视。

罗氏是将白介素6抑制剂托珠单抗（tocilizumab）用于治疗新冠的最早申报者，Ⅲ期临床现已开始。虽然临床试验的初步结果显示对部分病人的效果显著、死亡率降低，但P值无统计学意义；而在意大利的试验结果显示，该药并未对需要呼吸支持的重症患者有差异化作用。

另一款白介素6抑制剂是赛诺菲和再生元联合开发的治疗风湿性关节炎单抗sarilumab，已在多国进入Ⅲ期临床，因与其他药物联用，尚无法证明是否具有有效性。另外，有Ⅱ期临床数据显示，其对重症以及需要呼吸机的患者并无明显效果，Ⅲ期试验也未能达到首个和第二个终点设定要求。虽然由赛诺菲组织的国际多中心临床试验依然进行，但再生元在美临床试验已经暂停。

目前，进入Ⅲ期临床的生物药还有：诺华的白介素1β抑制剂卡那津单抗（canakinumab）、Alexion公司已用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症的C5补体蛋白抑制剂ravulizumab等。

　　

各路尝试紧锣密鼓

除了抗病毒药和生物药，还有多种药物在加紧开发中，针对炎症、感染、肺衰竭和并发症等。

英、日已批准糖皮质激素地塞米松用于新冠治疗，主要适用对象是需要呼吸支持的重症患者，可降低死亡率，但过早使用会带来风险。

CytoDyn公司正在开发的艾滋病药物leronlimab，通过阻断趋化因子受体CCR5，具有炎症抑制作用，现已进入针对新冠的临床阶段。

BioCryst公司开发的Galidesivir，是最初开发治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物，具有对多种RNA病毒的活性，现已在巴西开展新冠临床研究。

Bellerophon Therapeutics公司已开始Ⅲ期临床，验证一氧化氮对动脉氧合、改善肺部状况的作用。

阿斯利康则针对有糖尿病和高血压等基础疾病的患者，使用降糖药格列净应对并发症。

Fulcrum Therapeutics公司开发具有高效选择性的p38 MAPK抑制剂losmapimod，通过抑制p38α和β丝裂原活化蛋白酶，降低炎症生物标志物高敏C反应蛋白和白介素6，已进入Ⅲ期临床。

Celltex Therapeutcis公司则试图利用干细胞发挥对新冠的预防作用。

“紧急模式”进行时

    

为加快新冠药物开发，WHO在疫情爆发后的第一时间就协调各国专家和药监部门，针对为数众多的临床试验，推动制定统一的临床指导规范，涉及动物模型、体外试验数据、试验终点确定以及安全性指标等诸多范畴，并建立信息互通共享机制，协调指导多中心临床试验。

WHO“团结”计划

今年3月，WHO启动“团结”临床试验计划（Solidarity Trial），比较几种药物或药物组合治疗新冠的安全性和有效性，以尽快找到有效治疗方法。该计划涉及的药物有：瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1a，最初选择的治疗方案是基于实验室、动物和临床研究证据。羟氯喹起初被纳入试验，但因缺乏降低死亡率数据在6月中暂停。

目前已有100多个国家表示希望参加该计划，截至7月1日已有21个国家招募到约5500名患者。该计划主要内容包括：在道德和监管方面批准通过WHO核心临床程序；确定参加试验的医院；培训医院临床医生线上掌握随机分配和数据系统；根据各参与国的要求运送试验药物。试验由独立专家组即全球数据安全监测委员会进行监测。

　　

专利技术共享、数据共享

4月，WHO与多家国际组织和盖茨基金共同推动设立新冠治疗工具可及性加速器计划（ACT-A）。WHO直属机构UNITIAD负责指导、协调和资助新冠治疗和预防药物的紧急开发，全球基金则负责药物上市后的供应部署。当月，UNITAID 和药品专利池组织（MPP）共同决定推动有关专利技术共享。WHO随即在5月启动面向各国监管部门、产业和学界及非赢利机构的“新冠产品主动性专利池”计划，以实现临床数据、专利技术和相关信息的及时共享，加速开发进程。

此外，医药监管机构国际联盟（ICMRA）作为自愿性高级别战略协调和倡导机制，推动跨国监管合作，以实现信息和数据共享，避免重复性工作。

　　

各国开通专用审评快道

美国、欧盟、日本及中国的药监部门均启动了加速审评流程和特别批准通道，如美国FDA 的紧急使用授权、日本厚生省的紧急使用特别批准以及WHO紧急使用列表程序等。

欧盟药监局除了对新冠药物实施有条件上市许可、滚动审评和例外透明措施外，还建立了药物实时数据监测平台，评估在开发药物的有效性和安全性。6月又委托IQVIA公司启动新冠药物多中心临床列阵研究项目，包括确立各国不同群组病人及其对照组，开发多中心临床试验程序模板，建立各国研究人员合作框架等。并敦促研究人员采用新版药物流行病学方法标准等。

六道思考题

　　

目前还没有真正意义上的新冠肺炎特效药问世。结合研究最新成果和疫情未来发展的预测，笔者对药物开发基本趋势有以下几点思考：

1.大样本随机双盲对照试验的必要性？

统一和规范临床试验，开展随机、双盲、安慰剂对照和大样本量的多中心试验，避免无对照的单臂试验，减少回顾性研究，科学确定终点，以确保试验数据的完整、真实和有效。

2.“老药新用”过度化问题？

“老药新用”在现阶段是最可行的方式，但要防止过度化。大面积使用疗效未得到充分证明或副作用明显的已上市药物，可能增加病人的用药风险，对随机试验和病人分组对照产生影响，且对该药已批准适应症的用药带来干扰，如某些艾滋病药物会因此出现供应短缺等。

3.药物组合开发的好处？

从以往抗病毒药物的开发实践看，药物组合（即“鸡尾酒”疗法）是大概率选项，且可解决耐药性问题。

4.为什么药物开发需要梯度化？

考虑到日后生产、供应和定价的现实性，小分子药比大分子药有优势，大分子药物后期面临的受制因素相对较多。

5.信息和专利共享的重要性？

信息和专利共享比任何时候更重要和紧迫。要实现不同平台之间的互联互通，让更多原研企业进入专利池，就必须尽快创造有效的能动性机制。

6.大量供应问题？

新冠药物开发不同于普通药物，除了具备药学和生物学本身的特点外，临床医学、流行病学、公共卫生管理和卫生经济学等研究工具必须纳入其中，才能解决药物上市后作为公共产品大范围的可及性问题。

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