SMA只有基因治疗高价药？

首个小分子口服药也来了

最近，罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）和特效药诺西那生钠引发社会关注。但是，关于SMA的热点不止于此。

8月7日，美国FDA批准了SMA的首个口服药——罗氏（基因泰克）和PTC Therapeutics公司的小分子药Evrysdi，是存活运动神经元2（SMN2）的剪接修饰剂。Evrysdi获准用于治疗两个月或两个月龄以上的所有SMA患者。

Evrysdi将于两周内在美国上市。不论破坏性神经肌肉疾病严重程度或类型如何，罗氏按患者体重确定药物定价，每年最高费用为34万美元，费用大大低于已经上市的百健和诺华的基因治疗药物。

罗氏称，公司的支持计划团队MySMA将提供产品教育，帮助了解保险范围，并提供财务援助指导。

Evrysdi之前曾称为risdiplam，2018年获得欧洲PRIME（优先药物）认定，2017年和2019年分别被FDA和EMA确定为罕见病药。目前，risdiplam已在巴西、智利、印尼、俄罗斯、韩国和我国注册。此外，Evrysdi即将向EMA提交上市授权申请（MAA）。

PTC Therapeutics为Evrysdi的原创公司，罗氏获得开发和上市许可，PTC收取基于该药销售的专利使用费。

短期三药上市，4年前SMA是绝症

SMA是一种严重的进行性神经肌肉疾病，可致命。它影响约1/10,000婴儿，是婴儿死亡的主要遗传原因。据估算我国约有3万~5万名SMA患者。

SMA是由存活运动神经元1（SMN1）基因突变引起的，该突变导致SMN蛋白缺乏。这种蛋白质遍布全身，对控制肌肉和运动的神经功能至关重要。没有它，神经细胞将无法正常运作，随着时间的推移导致肌肉无力。根据SMA类型不同，患者的体质以及行走、进食或呼吸的能力会不同程度地大为降低或丧失。

4年前，这种疾病属于绝症，无任何可用的治疗方法。通常情况下，以最严重的形式“折磨”婴儿致死。随后，在短时间内3种前沿药物相继推出。

首先是百健公司的Spinraza（nusinersen，诺西那生），一种反义寡核苷酸类药物，于2016年12月获得FDA批准。Spinraza是一种将基因靶向药物注入脊柱的疗法，是第一种被证明可以改变SMA病程的治疗手段，可帮助婴儿抬头、起坐或行走。百健先从一个SMA患者亚群得出研究结果，使Spinraza获得上市批准；此后收集的数据显示该药可帮助多种类型SMA患者。Spinraza去年为百健创造了21亿美元销售额。

2019年5月，诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）成为美国批准的第二种基因疗法，优点在于一次性治疗获得长期益处。

上述两种高价疗法都受到严格的审查。在美国，Spinraza治疗第一年费用为75万美元，此后每年费用37.5万美元。Zolgensma单次输注价格为210万美元，是世界上单剂量价格最高者。两种治疗方法都必须在医师办公室和诊所由专家进行操作。

Zolgensma被用于两岁以下确诊的各种类型的儿童SMA患者。仅在4~6月的三个月内，诺华从Zolgensma获得了2.05亿美元收入。

而便宜且方便管理，使Evrysdi成为引人注目的选择。患者可在家中每日服用，经口服或通过饲管给药。自新冠大流行以来，这一优势凸显出新的意义。对于不能耐受Spinraza脊椎注入或不符合Zolgensma治疗要求的患者，Evrysdi成为首选。

FDA也没有要求对使用Evrysdi的患者进行眼科检查。这曾经是一个潜在的问题，几年前在临床前测试中出现令人担忧的迹象。

Evrysdi良好的疗效和安全性数据

在450多名患者中进行的Evrysdi研究是一项庞大的临床试验计划的一部分。该计划包括2个月婴儿到60岁成年人的不同症状和运动功能问题的患者（例如脊柱侧弯或关节挛缩者），以及以前接受过另一种药物治疗的SMA患者。

FDA的批准基于两项代表广泛SMA患者的临床研究数据：FIREFISH研究针对2~7个月龄的婴儿；SUNFISH研究针对2~25岁的儿童和成人。SUNFISH是第一个也是唯一一项包含2型和3型SMA成人的安慰剂对照试验。

在FIREFISH中，按照第三版贝利婴儿和幼儿发展量表（BSID-III）的标准，接受治疗的婴儿中有41％（7/17）能够坐起至少5秒。此外，90％（19/21）的婴儿在治疗12个月时可不用呼吸机长期通气，且存活到15个月或更大。

根据婴儿发作性SMA的自然史估计，不作治疗的婴儿无法独立坐起，并且只有25％婴儿在没有持续通气的情况下存活至14个月。

SUNFISH研究通过运动功能测量-32（MFM-32）总得分与基线之间的变化来衡量，接受Evrysdi治疗的儿童和成人在12个月时运动功能有显著改善。

Evrysdi在FIREFISH和SUNFISH试验中确立了良好的疗效和安全性。在后发的SMA中，最常见的不良反应是发烧、腹泻和皮疹。在婴儿期发作的SMA中，最常见的不良事件相似，还包括上呼吸道感染、肺炎、便秘和呕吐。没有发现与治疗相关的可能导致退出两项研究的安全性问题。

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