PK！与时间竞跑的新冠疫苗们

到目前为止，全球已经有20多个产品进入了不同阶段的临床试验。在这些领先疫苗中，核酸疫苗占约1/3强（包括DNA和mRNA疫苗），另有1/3是病毒疫苗（包括灭活病毒和载体重组病毒），余下1/3是各种基于重组蛋白技术的疫苗。可以看出，虽然各个国家的研究侧重点不同，但从世界范围看，几个主要技术平台的布局还是均衡的。

本文主要来讨论和比较率先进入Ⅲ期临床的三个疫苗——美国 Moderna的RNA疫苗、中国科兴的灭活疫苗，以及英国牛津大学的腺病毒疫苗。

RNA疫苗赛道No.1：美国Moderna

让美国医学科学界投入整个身家

核酸疫苗是美国的主打产品。很多人没有想到的是，这个产品并非由Moderna公司研发，而是由美国国家过敏感染研究所（NIAID）下属疫苗研究中心（VRC）开发。

今年1月，当中国研究人员首先发现新冠病毒并完成病毒序列后，美国VRC的研究人员便在第一时间从中国获得新冠序列。根据过去研发SARS疫苗的经验，他们很快锁定了S蛋白的序列，并根据这个序列设计了核酸疫苗。这个过程大约也就是几天时间。而几乎同时，VRC的研究人员就已经开始在实验室合成核酸疫苗并很快与Moderna公司达成合作协议。从获得序列到进入临床，整个过程只用了65天。这在疫苗研发历史上是创纪录的。

从理论上讲，采用mRNA来表达新冠疫苗抗原是一个非常理想的方法，因为新冠病毒是一个单链正向RNA病毒，也就是说其本身就是一个mRNA表达系统。因此，取其序列的核心部分来作为疫苗相当于制造了一个不完整的病毒。

然而，快速研发仅是故事的一方面，真正的挑战在临床试验。Moderna作为一个以mRNA疫苗为核心的疫苗公司，至今尚未有成功的产品上市，这不能不说是个潜在的顾虑。但从刚刚发表的临床Ⅰ期结果来看，这个疫苗在47名受试者中产生了很好的抗体反应。其中中和抗体的比例超过新冠感染恢复病人体内的比例。这个比例并不令人惊讶。因为这只疫苗仅仅包含有病毒感染细胞的关键蛋白S蛋白的序列。

这只疫苗7月底进入包括3万名志愿者的大规模Ⅲ期临床。由于疫苗临床时间相对较短，我们应该很快能看到早期结果。

如果结果与Ⅰ期相似，FDA很有可能在9月份就提前批准该疫苗上市。因为真正主导这只疫苗研发的并不是饱受科学界质疑的Moderna公司，而是NIAID下属的VRC以及主导临床试验的美国国家卫生研究所NIH。可以说，美国医学科学界已经把整个身家都投在这个疫苗里了。

灭活疫苗赛道No.1：中国科兴

国内外专家都抱很高期望

　　

与美国团队不同，中国研究团队偏重于病毒疫苗。其中，科兴的灭活病毒疫苗临床进展相对更快。灭活病毒疫苗原理相对简单，制备技术相对成熟，更重要的是已经有成功的灭活病毒疫苗在普遍使用。因此，这个疫苗的研发过程也非常快，从1月26日立项到4月16日进入临床，仅仅用了80天时间。

在进入临床一个月后，科兴报道了初步结果：90%的参与者出现“抗体转阳”，也就是产生了抗病毒体液免疫反应。虽然我们至今还没有看到完整的数据报道，但灭活疫苗产生这样强力的免疫反应还是在意料之中的。这也是很多国内外专家对这只疫苗都抱有很高期望的原因。

灭活病毒成功的关键在于：如何在灭活处理过程中最大限度地保护主要病毒蛋白正确的抗原性。也就是说，疫苗不但要能产生抗体，而且所产生的抗体还必须可以中和和抵抗病毒感染。这一点往往要在实际人群感染中得到检验，所以预防性疫苗的Ⅲ期临床通常是在一个病毒流行区进行。而在错过了流行季节或者没有流行区域可以选择的情况下，唯一的办法就是开展“人体病毒挑战”试验。

所幸的是，在开展人体临床试验之前，科兴的灭活疫苗已经在猴子体内进行了免疫和病毒挑战试验。动物实验表明，接种灭活疫苗产生的抗体，有效地阻止了病毒感染。其中，接受低剂量疫苗的猴子体内曾出现短暂的病毒上升，但病毒感染最终还是得到了控制。虽然猴子模型不能完全模拟人体，但提供了一个很重要的信息。科兴的灭活病毒疫苗目前已准备在中国和国外同时开展Ⅲ期临床。

腺病毒疫苗赛道No.1：英国牛津大学

黑猩猩腺病毒载体克服“预存免疫”

科兴灭活病毒疫苗并非全球首个进入临床的新冠疫苗。由陈薇院士领导、康希诺研发的基于5型腺病毒的重组疫苗早在3月18日即宣布进入临床。康希诺可以在新冠疫苗中拔得世界头筹率先进入临床，得益于他们在成功研发埃博拉病毒疫苗中获得的经验。很快，这个在武汉招募108人的28天临床试验结果就在5月22日的《柳叶刀》上发表了。在三个不同剂量（低、中、高）的试验组中，接种14天后的抗体转阳率最高可以达到50%。而接种28天者，转阳率几乎达到100%。这些抗体可以识别并结合到新冠病毒上，但我们所期待的中和性抗体在最高剂量组也仅有75%，这是需要注意的方面。预计该腺病毒疫苗也将很快进入Ⅲ期临床，其结果值得关注。

英国牛津大学研发的也是基于腺病毒的载体疫苗。与康希诺疫苗不同的是，牛津大学采用黑猩猩的腺病毒作为载体。相比于人腺病毒载体，猩猩腺病毒在人体内更具有免疫刺激性。相反，因为大多数人都已经具有抗人腺病毒的“预存免疫”（Pre-existing Immunity），以人腺病毒作为载体的疫苗往往需要更大剂量以克服这种预存免疫。

例如，牛津大学的临床试验中使用的注射剂量为50亿个病毒。而这个剂量是康希诺试验中的最低剂量，康希诺的最高剂量是这个剂量的10倍。从临床结果来看，牛津大学的疫苗效果也很好，大约在接种一个月后，几乎100%的参试者都产生了抗体，其中90%具有中和性抗体。

★★★ 结语 ★★★

无论采用哪种技术，为了达到有效免疫，新冠疫苗需要先后注射两次：一次免疫，一次加强。这无疑会加大全球对新冠疫苗的需求量。

三种疫苗中，核酸疫苗进展较快。作为一种新型疫苗，核酸抗原的设计在计算机中完成，合成也是由自动化设备完成的，确实有很大的研发速度优势。

相比之下，灭活病毒疫苗和病毒载体疫苗都必须在一定规格的实验室内研发，未来生产也需要在一定的密封环境下进行。但是，从可信度和可靠性看，很多专家还是看好用传统方法研发的疫苗。毕竟至今为止还没有一个核酸疫苗问世。

在几个主要技术平台中，重组蛋白疫苗的发展相对落后了一步。由成都三叶草公司研发的重组S蛋白三聚体刚刚进入Ⅰ期临床。相较于其他几种技术，重组蛋白完全再现病毒蛋白原来的结构和抗原性难度较大。但是，由于今后规模化生产容易以及质控可靠，副作用也可能较少，重组蛋白疫苗依然有着很好的前途，后来居上也并非没有可能。

目前的几个临床试验结果也表明，要让机体充分形成免疫力，最好在流行季节一个月之前注射疫苗。因此，我们能否有效阻止新冠“第二波”到来，今后两个月是关键期。

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