国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）日前发布了“关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”（简称《征求意见稿》），就生物类似药的相似性评价和适应症外推这两个备受业界关注的方面提出了指导性建议。这一举措，有望进一步提高生物类似药的监管门槛，确保临床规范使用，保障患者用药安全。

适应症外推个案考量

事实上，中国的生物类似药审批政策逐渐与国际接轨。2007年，《药品注册管理办法》规定所有的生物制品均按照新药申报；2015 年，《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，进一步确立生物类似药研发路径和方法；2016年，《药品注册管理办法（修订稿）》规范了生物类似药的概念和审批标准。

政策支持背景之下，市场需求正在得到释放。据统计，国内目前已有多款生物类似药获批上市，包括：复宏汉霖的曲妥珠单抗、利妥昔单抗，百奥泰、海正药业的阿达木单抗，以及齐鲁制药和信达生物的贝伐珠单抗，另有30多个药品有望在三年内获批。

然而，生物制品与小分子化药不同，生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，而且因为是由活生物体生产还有微小异质性，即使同批次也可能存在差异，这些都决定了生物类似药很难做到“100%完全复制”。

行业普遍认为，尽管研发阶段也有对比试验，但是，临床用药过程中，生物制剂药理更复杂，实际上还存在未知不确定性；因此，适应症外推必须具有充分的证据支持以及规范的监测，以减少生物类似药在临床应用中的潜在风险。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科前主任沈志祥在采访中表示，生物制剂分子量大、四级结构复杂多变，来源为活体细胞，对生产环境敏感，这些内在、外在的复杂性意味着生物类似药不可能精确复制，诸多临床挑战客观存在。“适应症外推需要个案化考虑，具体问题具体分析，适应症外推必须具有充分的证据支持，需要谨慎考虑和合理选择。”

此次《征求意见稿》，一方面肯定了生物类似药申请的全部证据如果可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就能通过数据和信息来科学地证明其他未经直接研究的适应症；另一方面，政策明确指出，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。

合并用药应当谨慎

从全球发展最为成熟的生物类似药市场欧洲市场来看，生物类似药获批上市、适应症外推拓展，能够带动整体平均销售价格的下降，不断挤占原研药的市场份额。对于已经有较多生物类似药进入，且生物类似药进入时间已经较长的生物药市场，生物类似药往往占据较高的市场份额。

四川大学华西医院循证医学与临床流行病学专家康德英指出，适应症外推、产品互换、免疫原性风险，以及真实世界药物使用经验积累等，都是生物类似药产品需要面对的问题。“适应症外推方面，无论是欧盟、美国还是中国，监管思路都是非常明确的，就是对于适应症外推要非常慎重，尤其是需要合并用药的适应症人群，对于安全性需要格外谨慎。” 

对于适应症外推应当具备的条件，《征求意见稿》提出：已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异；临床相关的作用机制和/或相关受体相同；经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题。

在政策介绍的阿达木单抗案例中，斑块型银屑病是原研药品疗效最强的获批适应症，因此建议采用该适应症开展临床比对试验；另一适应症强直性脊柱炎因为不需要合并用药，且作用机制明确，治疗剂量稳定，也被推荐可作为敏感适应症开展研究。

业内专家认为，生物类似药的相似性评价及适应症外推需要坚持科学标准，若外推适应症与原获批适应症属于同一疾病组，临床相关作用机制和/或受体相同，且临床比对试验选择了合适的适应症，并对外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分评估，有希望通过适应症外推快速获得批准。

截止目前，复宏汉霖的利妥昔单抗和百奥泰的阿达木单抗先后通过适应症外推增加了新适应症的批准。不难看出，监管部门对于适应症外推的态度趋于谨慎，相关审评审批工作在科学监管的实践中正逐步探索。

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