《自然》杂志最近发表了一篇精准医学“雨伞试验”的文章。这是National Lung Matrix Trial试验的一部分，作者筛选5467位肺癌患者，入选了302位符合基因变异与试验疗法配对的患者，分在22个不同治疗组，使用特异阻断相关基因或通路上其它重要蛋白的药物。结果显示，除了EGFR、PD-L1、ALK、RET在这个试验公布前已有药物上市，MET抑制剂产生75%应答率外，多数药物只有较低应答率（<30%）和较短应答时间（<1年），还有部分亚型因为招募人数太少而提前终止。

精准医学是肿瘤治疗的方向，但是即使选择性抑制“致癌基因”的药物也还是有极高的失败率。这个试验可以算是一个大规模靶点确证试验。鉴于目前为止真正有治疗价值的靶点总数尚不超过1000个，肿瘤新靶点药物的研发成功率还是个位数，22个治疗组只有4个有较高应答率的这个结果不能算是很意外。携带致癌基因变异，与对阻断基因的药物有应答，还是完全不同的概念。

一个原因是，肿瘤发生通常不是一个基因变异造成的。最近几年已有多个单细胞研究显示，肿瘤组织内部的正常细胞也携带大量基因变异。这说明变异要积累到一定程度才会变成肿瘤。也间接说明，抓到任何一个“贼头”不一定能够摧毁一个“匪帮”。

即使Kras这种公认的“贼头”也不是总能呼风唤雨，有1/3的Kras变异肿瘤细胞对失去Kras功能无动于衷。变异基因与通路上的“帮凶”也有不同，如G12C变异Kras抑制剂已经在肺癌显示较高应答率，所以mTOR、CDK抑制剂对Kras变异患者效果不佳，可能是因为还不够精准。

另外，组织环境也对肿瘤敏感性有重要影响，G12C变异Kras抑制剂临床上在肺癌的活性比CRC要好很多。EGFR抑制剂虽然对肺癌很有效，但在其它EGFR变异肿瘤上却效果欠佳。

NIH曾经有一个“篮子试验”，即精准治疗同一变异、不同组织的肿瘤，总应答率也较低。虽然现在已有几个泛组织抗癌药物上市，但这类药物多半是为了照顾罕见肿瘤的罕见变异，很多亚型只有几个病人的数据，并不是很可靠。

再者，即使靶点选对了，药物如果没选对也不行。比如RET抑制剂已经上市，但这个试验RET组用的Sitrvatinib却没什么效果。

总体来说，与传统的细胞毒药物比较，新型靶向疗法的治疗窗口略宽。

但是，肿瘤是个复杂系统性疾病，单个靶点极少会对所有携带这个变异的肿瘤都有绝对疗效。但是，瞄准了打还离百发百中相去甚远，不等于“瞄准”这个策略不对。精准疗法是必要但非充分条件。相对而言，精准疗法的成功率更高、更容易找到应答人群。过去20年上市的激酶抑制剂数量可能比过去50年发现的细胞毒药物还要多。无论采用什么策略，找到首创新药都是一个极小概率事件。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。