新药项目竞跑考验临床试验设计策略

新冠疫苗研发正在全球竞速。7月27日，Moderna公司正式启动新冠疫苗大规模Ⅲ期临床试验，将入组3万名没有呼吸系统疾病的成年人。据悉，目前全球超过150种候选疫苗处于不同的开发阶段，正在进行人体试验的超过20个。而作为全球研发新冠疫苗成效最显著的国家之一，我国有9家单位获批开展临床试验，陈薇院士团队已取得积极进展。一场与时间抢跑的竞赛热火朝天。

这只是新药创新竞跑的一个缩影。今年上半年，39款新药在我国获批上市（不含中药与疫苗类产品），其中9款属于本土创新企业，且7款为首次获批，包括泽布替尼、奈拉替尼、阿美替尼等创新药快速上市。如何让新药项目抢先获批上市，抢占市场先机，这是摆在很多创新企业面前的一道共性考题。

临床试验设计是关键

随着创新项目越来越多，国家层面正在不断完善政策服务，如新版GCP发布后，最近为促进临床试验各相关方正确地认识、实施和评价非劣效设计，并规范申办方科学开展非劣效试验，CDE制定实施《药物临床试验非劣效设计指导原则》，《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》也在公开征求意见，创新药项目将换挡提速。

以备受瞩目的新冠疫苗为例，从临床试验设计思路看，目前国内外最新的临床试验，工作机理相似，都是刺激平衡的体液和细胞免疫，为何同一药物，同一剂量，同一给药方式，同一适应症人群，不同的临床试验会有完全不同的结果？

行业权威专家何如意博士支招：“要高度重视临床试验设计。”他认为，新药临床试验设计至关重要。我国采取传统Ⅲ期临床试验率先启动，而美国对瑞德西韦则采取“Ⅱ+Ⅲ期”适应性设计，调整了终点指标和样本量，研究结果也不同。由此可见，Ⅱ期临床试验和临床试验终点判定指标的重要性。

他建议，要应用较短的评估时间，用生物指标选择最佳条件进入关键临床试验，企业在设计临床试验时，必须确定一个考察的主要指标，这是临床试验的另一个关键。如对新冠来说，这个指标可以是病毒的转阴时间，也可以是死亡率，还可以是临床状态的改善。不同的选择就会出现不同的结果。企业要和药监单位充分沟通，做出最优的设计方案。

事实上，如PD-1的临床试验设计，2017年Keytruda成为首个运用蓝子设计试验获得美国FDA首次以生物标记物而不是癌种批准新的药品适应症。基于此，不同瘤种相同靶点有了高效设计。当前中国新药研发竞争异常激烈，新型研究设计优势更明显，已有企业开始尝试使用新的临床研究设计方案。“这类研究也面临挑战，如何选择合适的研究类型，受试者的入排标准，统计的基本规则、风险控制及与监管部门的沟通都是当下要解决的问题。”微境生物总经理谢雨礼博士如是说。在他看来，通过化学改造增加核酸药物的稳定性，脂质纳米颗粒递送技术和靶向偶联递送技术的发展，有望让RNA药物成为新方向之一。

中药开展风险/获益评估

在这股浪潮中，中医药项目的临床试验设计也是重要组成部分。中医药在战“疫”中表现优秀进一步引起世界关注。

“中药领域的创新药临床试验选择科学、客观、合适的有效性指标，是研究方案设计的关键。临床试验中，替代指标可以降低药物研发成本和试验难度，但由于不是真正的临床结局指标，所以选择替代指标要谨慎。”中国药学会中药临床评价专委会主委、广州中医药大学第一附属医院副院长杨忠奇最近在解读新版GCP时称，制定临床试验方案、撰写研究期间安全性评估报告等是国内临床研究的短板之一，药物临床试验是高价值科研。

不过，现实也很骨感。目前，国内具有做新药资质的GCP机构越来越多，却出现有的机构应接不暇、大部分机构无项目可做的尴尬。

“坦率来说，具备新药临床试验资质的机构都可以放心开展研究，不必扎堆，相对而言，除了设计良好的临床试验方案，提高研究质量，保护受试者权益，同时要注重考虑缩短研发周期，加快新药上市。”他表示，申报方更应注重的是，如中药临床试验方案设计中，要认真考察中药新药处方来源及演变完善过程、组方合理性、临床定位、功能主治、适用人群、用法用量、疗程、疗效与安全性观察等，但中药研发思路、技术路线、评价指标与化药和生物药有明显差异，在执行GCP的过程中，需注意开展风险/获益评估。同时关注安全性数据是否完整，是否存在同类药物的安全性问题等，最终通过风险控制计划，实现获益最大化。

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