RWE支持新药注册上市

审评技术指导原则的建议

为指导和规范真实世界研究用于新药注册上市审评审批，依据《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《临床试验数据管理工作技术指南》《药品注册特殊审批程序实施办法》等文件规定，笔者近期带领团队对真实世界证据（RWE）支持新药注册上市审评技术指导原则做出建议。包括利用真实世界研究申请注册新药的范围，真实世界研究的临床试验设计要求，数据的来源、收集与管理，真实世界研究的数据统计分析，材料递交和审评等部分。

需要说明的是，以下建议原则适用于已有人用经验药物，包括医疗机构制剂、经典名方和名老中医经验方；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病的药物这两类新药的注册申请。

试验设计要求

无论哪种试验设计，均须包括安全性研究、有效性研究、质量保证（QA）、质量控制（QC）、数据管理及伦理学规范。安全性研究包括但不限于查阅必须具备的非临床药物动力学、药理学及毒理学评价资料，确定/追踪人体研究的给药剂量，安全的暴露持续时间等。有效性研究包括但不限于选取“以病人为中心”的指标如生命质量量表等，生物学指标如血象、生化指标等。质量保证和质量控制包括但不限于研究培训、组织实施，病例报告表等试验文件的编制、测试、调整、确认，组织机构和配备资源、试验的稽查、监查、不良事件报告措施制定等。数据管理包括但不限于数据采集、数据质量控制等。还有伦理学方面，包括但不限于知情同意、隐私保护与信息安全的管理。

已有人用经验药物（包括医疗机构制剂、经典名方、名老中医经验方）的临床试验设计，如存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，可直接作为支持产品上市的依据，形成真实世界证据申请新药注册。否则，需采用PCT设计或观察性研究与PCT相结合的试验设计。

针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病新药的开发，可采用以自然疾病队列形成的真实世界数据作为历史对照进行单臂临床试验设计。同时，采用单臂临床试验获得新药批准后1年内，应启动RCT工作。

数据的来源、收集与管理

1.来源  依据不同的研究设计，其来源不同。回顾性观察性研究的真实世界数据来源于已备案获得临床试验资格的医疗机构或获得《医疗机构制剂临床研究批件》的医疗机构，真实世界数据收集于其信息系统中已有的患者电子病历数据或纸质病例报告；前瞻性观察性研究和PCT临床试验的真实世界数据，来源于依据研究设计收集到的数据；单臂临床试验的真实世界数据则来源于早先的研究数据或同期开展的疾病登记数据。

2.收集与管理  数据的收集和管理可采用多种形式，但须提供相关资料以体现整个研究过程有良好的质量控制。对于临床试验数据而言，其收集与管理应符合GCP、《临床试验数据管理工作技术指南》《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》的相关要求。

其中，数据的收集依据研究设计进行收集。数据收集的流程主要包括但不限于明确数据来源并判断是否有必要进行前瞻性数据收集；评估数据收集的可行性；制定标准化的数据收集手册；制定病历报告表；以及预试验等。

关于数据管理，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行核查。管理流程主要包括但不限于明确数据管理相关人员的责任；建立临床试验数据管理系统；数据标准化；数据的接收与录入；数据的清理与核查；数据库的锁定；数据的备份与恢复、修改与纠正、保存；以及适用性评估。

统计分析

本指导原则建议旨在提供数据统计分析的基本原则，并未提供详细的处理分析方法，建议根据研究目的，通过参考文献或其他途径探索每个方法的研究假设和具体实施细则。?荩（下转7版

特别是在制定真实世界研究统计分析计划（SAP）时，最终数据统计方法的主要特征需在试验方案中加以说明。分析计划包括主要变量的验证性分析方法和所有主要特征、预期分析问题的处理方法等。

此外，由于真实世界的治疗结局研究中一般不涉及临床实施的随机化问题（PCT除外），因此需要制定详细的分析策略。数据统计分析流程主要包括但不限于确保数据管理和分析过程准确性的程序；变量选择；链接或合并来自不同来源的数据；异常值与缺失数据处理等。

之后，还需要依据统计分析计划和流程撰写自评估报告（SR），详细阐述数据收集、处理和统计分析过程以及研究结果，达到可以重复的标准。所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查，自评估报告应明确给出该研究的安全性、有效性、质量保证和质量控制的相关结论。

临床沟通与其他

临床沟通为药物研发关键阶段的决策提供科学建议，化解研发风险。在真实世界研究中，沟通交流讨论的问题是直接影响研发决策的重要问题，应包括但不限于真实世界研究方案、适用性、试验方案的科学性和可行性、实验过程中偏离研究目标的处理等。

材料提交方面，除了在《药品注册管理办法》中规定的注册应递交的材料外，还可采用不同的形式递交使用真实世界证据的相关文件。

最后还需注意审评。除按《药品注册管理办法》中规定的常规审评程序外，需要对使用真实世界数据源文件来源的可靠性、数据的质量、试验设计的合理性和生成的真实世界证据的质量等进行审评。针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病的药物，可参照《药品注册特殊审批程序实施办法》采取优先审评审批程序和特别审批程序。

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