嘉宾

周建平（中国药科大学教授）

杨  悦（沈阳药科大学教授）

陈  彪（北京宣武医院神经内科教授）

曲恒燕（解放军总医院第五医学中心Ⅰ期临床研究室主任）

李又欣（绿叶制药集团全球研发总裁）

7月18日下午，在“论道药物新进展——促进复杂制剂临床可及”的分论坛上，与会专家普遍反映，鼓励开发复杂制剂改良型新药，需从建立审评标准、提高审批效率、完善市场准入和评价临床价值等方面推进临床可及性的系统建设。部分权威专家对此建言献策。

改良型新药是战略支点

问：鼓励发展高端制剂对推动我国制药产业阶跃有怎样的意义？

杨悦：中国向制药强国跨越，就得培育越来越多具有自主知识产权的新药做支撑。而培育这些新药不仅是指原创新药，改良型新药同样重要，且更符合我国当前的制药产业发展实际。改良型创新是日本制药工业的成功经验。日本监管机构鼓励企业开发改良型新药，并给予较长市场独占期激励，企业积极性被充分调动起来，但这种鼓励并不盲目，而是只有更具临床价值才能获得鼓励，这是一种很好的路径。国内真正能做一类原始创新的企业极少，对已上市的产品改良让其临床价值更高，将是未来药物创新的主战场。

问：高端制剂的创新优势在哪里？

陈彪：新制剂着眼解决临床未被满足的需求。我国药物研发尚处于“赶”的阶段，通过制剂创新可突破原研垄断，且这种创新模式可有效提高药物疗效、降低毒副作用或提高患者依从性。某种程度上说，改良型新药比已上市药品更具优势，甚至会带来一些领先的机会。如新剂型能把药物带入到血脑屏障和细胞等特殊功能，微球、纳米颗粒等都是新的方向。

简化审批流程注重制度创新

问：目前CDE正在制定改良型新药的指导原则，在审评审批环节可以如何提高效率？

曲恒燕： 复杂制剂审评审批还需要积累经验。临床上我们发现不能完全照搬欧美的指导原则，因此在设计方案时，特殊点和关键点要及时跟CDE积极沟通，这样就不会让企业研发走很多弯路。改良型新药可一步一步做，如果前一步数据发现问题，再追加试验，若没有相关迹象或没有必要做的试验就不必全部去做。建议在中期对前期已获得数据进行详细分析，这对后续研究有指导价值，其进程不会减慢反而会加快。

陈彪：制剂改良的复杂性不在改变药物的治疗机理和效果，而主要是改变了药物药代动力学，因此要做比较严格的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，这既可观察剂型变化可能带来的副作用，又能弄清楚药代动力学变化在临床治疗上的优劣，但再做大样本多中心的Ⅲ期临床来证明疗效意义可能不大，至于副作用还可在上市后要求做Ⅳ期来关注长期的毒性，因此建议复杂制剂审批可豁免Ⅲ期临床。

李又欣：复杂制剂改良型新药的技术要求要遵循国际标准，即安全有效和质量可控，同时，要根据我国用药实际情况，考虑临床用药可及性，鼓励国内企业进行研发。现在国内复杂制剂的厂家不多，微球产品国内仅上市了三四个，十多年没有上市新产品，这种局面亟待改善。美国在申报时只要完整展示其疗效、安全性和质量，并没有对临床优势做具体描述。我们希望审评政策将来更清晰，这样企业创新就可有目的性开展研究和申报工作。

问：从这个角度看，改良型新药该如何优化临床试验方案？

杨悦：国际上药品上市的顺序大致是：“原创-改良-仿制”三部曲，而国内因长期研制仿制药，过去对改良和仿制的界定并不明晰，因此未在审评上建立上市顺序，也没有评价过三类产品临床价值的顺序。这种审评审批与临床价值整合的评价体系在国内是较为缺乏的环节。欧美国家首先在上市审评上建立不同的路径，与上市申报资料要求密切相关，同时探索建立复杂制剂的监管科学，促进复杂制剂的改良和仿制。对于复杂仿制药，采用的累进式、阶梯式评价思路，即根据药学一致、生物等效和临床治疗等效逐步评价思路，前一阶段研究结束，根据与参比制剂的差异带来的风险和不确定性，决定下一步该做怎样的研究，这种评价会节约很多成本，某些临床研究可能被豁免。同时，开发很多模型、模拟等监管科学的工具、方法代替复杂制剂的临床研究要求，从而降低研究成本，促进缺乏竞争的复杂制剂的仿制。因此，鼓励高端复杂制剂要改进现有的审评路径和审评标准，根据不同的制剂开发出很多模型或创新的评价方法，针对制剂创新建立科学、完整的评价体系。

创新应百花齐放，准入方认可很重要

问：市场准入方面应怎样鼓励制剂创新，提高公众临床用药可及？

杨悦：曾经有一段时间，对创新药的仿制药和改良都比较盲目，改剂型的核心目的不是临床价值，而是为了争取药品招标采购中可获得单独定价，2015年药品审评审批改革以来，临床价值导向非常明显。新的《药品注册管理办法》特别强调以临床价值为导向的创新。我的理解是，对于改良型新药，临床价值体现在尚未满足的临床治疗需求或者与以往的疗法相比有优势这两个方面，而这种临床价值与优先审评等加速审评路径密切相关。现在的问题是，审评中对临床价值的评价，与产品后续进入医保目录的价值评价是否统一？这涉及到研发激励的可预见性、稳定性和持续性。改良型新药和复杂仿制药的临床价值不仅体现在疗效比较方面，也体现在安全性、依从性优势方面。例如某缓释剂每日需要吃三次，现在变为一周一次，单次价格高但疗效好，患者依从性更好，这何尝不是临床价值的体现？只有审评评价体系和准入评价标准一致，才能持续鼓励复杂制剂改良型新药的创新和仿制药的仿制，提高临床可及性，未来如何把这两个点整合起来很关键。

李又欣：从准入角度看，鼓励我国企业自主研发复杂制剂改良型新药最重要的一点是定价政策应有所倾斜。复杂制剂体现很好的临床优势，如紫杉醇脂质体运用脂质体与靶向给药技术，对原研药的临床缺陷进行成功改良，在保持紫杉醇特有疗效的前提下，提高其临床安全性，并减少不良反应，通过改良更好地满足了临床需求，也延长了产品的生命周期。这些改良型新药在临床上的优势甚至优于新药，在定价上也应该给予它们相应的优势，但目前改良型新药的定价还没有受到足够的重视。

其次，医药创新往往是政府主导型的创新，因此相关部门的认识很重要。创新应脚踏实地，而不是盲目追求“新”。创新不是目的，而是手段。如果治疗手段的创新能够给病人带来好处，就要提倡和鼓励。对创新的认可有两方面：一是审评阶段认可的创新，二是医保环节认可的创新，只有对两者的认可同时到位，才能促进改良型新药的健康发展。

周建平：这需要配套政策。我觉得需要给复杂制剂更多的政策扶持，对复杂制剂进行分级管理。客观上讲，目前政策的确没有足够考虑到高端制剂的社会价值、临床价值以及对医药工业发展的价值。高端制剂从专利到审评审批，再到定价、医保、集采等市场准入政策都需要顶层设计，政策应相互协调。

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