目前，抗肿瘤联合治疗的药物开发十分活跃，甚至从早期临床试验阶段即进入两个或多个创新药的联合开发。

为了建立科学合理的联合治疗开发路径，7月17日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》（下简称《意见稿》），意见征求时限为“自发布之日起1个月”。

《意见稿》明确，在开展抗肿瘤药的联合开发前，应首先具备充分的联合治疗合理性依据作为联合开发的理论基础，再根据各自单药的临床试验数据特征综合研判，基于科学证据开展联合治疗临床试验。

药审中心相关负责人提醒：“本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）、国际人用药品注册技术协调会（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。”

仅用于严重病症开发

2013年，美国FDA发布了两种或两种以上新药联合应用的共同开发行业指南，建议申办方在启动联合治疗方案的临床开发前咨询FDA关于共同开发的适宜性，并限定联合治疗方案拟用于治疗一种严重的疾病或病症，还应该具有充分的生物学依据。同时，要有充分依据证明新药试验不能独立开发。

另外，FDA还指出，联合治疗以及单一新试验药物活性的整个非临床特点，或确立的生物标志物的短期临床研究需表明，联合治疗相较于现有治疗具有显著的治疗优势，并且优于单一药物。非临床模型应证明，联合治疗具有显著活性且相较于单个药物可提供更大的活性、更持久的应答或更理想的毒性特点。

本次发布的《意见稿》也明确，抗肿瘤药联合开发的确证性试验阶段，目标是确证联合治疗对于目标患者人群的获益风险比显著大于单药治疗或者标准治疗。因此，应通过合理的研究设计确证联合治疗的合理性。在开展拟支持注册的联合用药关键研究前，申请人应首先评估前期临床试验数据是否充分。

上述负责人指出，在开展确证性试验前，应具有相对充分的探索性临床试验数据支持联合治疗的剂量选择、给药时序和安全性。任何可能情况下，应在目标适应症获得联合增效的临床试验数据，如“A+SOC”优于SOC，或“A+B”优于A同时优于B的证据。

他解释说，如果不太可能在早期小样本探索性试验中获得联合用药增效依据，可借鉴同一个瘤种晚期患者人群的获益证据，设计并开展相对早期患者人群的联合用药试验。例如采用晚期非小细胞肺癌患者中获得的联合增效证据支持，在可手术切除的非小细胞肺癌的辅助/新辅助治疗中进行联合研发。

联合用药已成趋势

近年来，我国在研抗肿瘤新药种类不断增多，研发环境日趋复杂，急需制定适合我国研发水平和监管环境的相关技术指导原则，明确抗肿瘤药联合开发的临床试验设计和获益考虑。

联合治疗的目的通常为提高疗效、降低不良反应，或提高治疗便利性。合理的联合治疗可以为肿瘤患者带来更好的治疗选择，但是不恰当的联合开发将增加受试者的风险、降低临床研发效率，浪费时间、财力和医疗资源，反而阻碍了真正有效的联合治疗药物开发。

该负责人表示：“在与癌症抗争的征程中，研究人员认为，靶向药物的相互联合或靶向药物与免疫疗法的联合是一个不错的主意。肿瘤细胞变异后，可对那些通过单个途径起作用的药物产生抗药性，所以与其它疗法的联合极有可能产生更有效的疗效。但是对制药公司而言，开展有前途药物的联合用药临床试验却并非易事。”

亚特兰大埃默里大学Winship肿瘤研究所研究人员Carlos Moreno分析称，在某些情况下，药物研发者认为，彼此之间的合作不利于自身的利益，制药公司往往对合作太敏感，以至于达不成一致的合作协议，例如未来的责任、知识产权（IP）权利和第二IP权利（这一新疗法带来意想不到的好处），与其他公司的药物联用可能让单个公司付出更高的代价。

但Carlos Moreno也指出，从近几年各大跨国公司合作开发的案例结果来看，合作会为企业带来经济效益，不同于传统的化疗方法，制药公司明白，患者会对在研靶向药物或免疫疗法做出回应，这些药物可能出现新的疗法，并因此开辟出新的获益途径。

虽然药物联合使用可能引起单独用药时意想不到的问题，但联合治疗是提高抗肿瘤疗效和克服耐药的重要手段，特别是对发生率低且现有治疗获益有限的恶性肿瘤意义重大。

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