单抗能不能接棒新冠？

两个“希望”打回现实

被寄予厚望的羟氯喹和瑞德西韦，在经过一段时间和多方面的新冠临床试验后，都没能交出满意的答卷。

氯喹由于作用机制不明确，并可能造成严重的心血管副作用，一些国家已经停止了临床试验，美国FDA也已经明确指出这类药物必须严格在医生指导下使用。即使是美国总统，也必须获得负责医生同意才可以使用。

对于瑞德西韦的临床作用也是褒贬不一。中国的临床结果认为无效，美国临床却认为有一定效果。瑞德西韦是一个基于RNA酶的分子机制设计的药物，过去在针对其他病毒（如埃博拉）的临床中曾表现出一定的疗效。但是，它并非针对这次的新冠病病毒设计的，因此临床结果在好坏两边摇摆也是可以预期的。

疫苗有待时日

另一方面，疫苗的研究在全球如火如荼地开展。到目前为止，全球有超过100个在研项目，其中有8个项目已经领先进入临床Ⅰ期和Ⅱ期试验。在这8个项目中，中国研发的疫苗占了半壁江山。因此，中国政府最近宣布，一旦成功将作为公共产品向全世界开放，立即获得全球赞扬。

但是，就在大家觉得疫苗有很大希望的时候，传出了一些令人失望的结果。英国牛津大学研发的基于腺病毒的重组疫苗没能在实验室猴子中阻断病毒感染。而声势逼人的美国Moderna公司的mRNA疫苗的初步结果也不尽人意。到目前为止，在45名志愿者中，仅8名产生了中和抗体。如果后续研究不能提高这个比例，这只疫苗的保护性是很值得怀疑的。基于其他技术平台的疫苗（主要是灭活病毒疫苗）目前也仅仅在动物中表现出保护性作用，是否可以在人体内表现出同样的保护性作用还不能得知。也许可以在下一步大规模Ⅲ期临床中观察到，也许要等到明年开春流感季节过去后才能揭晓结果。

疫苗研究的困难并非今日才发现。历史上一个成功疫苗需要经过10～40年的研究、试验和完善。尽管科学发展已经提供了很多新的技术手段，但我们对于病毒免疫机制的认识至今依然有限，这就阻碍了疫苗的快速研发。即使是在这样一个全球紧急情况下，大步跃进也不能确保成功。

抗血清治疗？来源有限制

在这种情况下，抗病毒抗体是否可以期待？

使用抗体来阻断病毒感染并非一个新概念。在过去抗SARS、MERS和埃博拉病毒感染时就多次采用了感染恢复后患者的抗血清来治疗其他病人，并取得不同程度的成功。这次在抗新冠肺炎中也采用了抗血清治疗。到目前为止，中国有近千名患者接受了抗血清治疗。

但是，抗血清来源非常有限，并不能普遍使用。而且由于抗血清本身的复杂性，也很难得到一致的临床疗效。

寄望单抗？中国有优势

相比之下，通过克隆获得的单抗就具有很好的优势。单克隆抗体不但可以规模化生产，而且可以通过试验建立合理的量效关系，以确保临床疗效。从技术上讲，人源性抗体可以通过几种不同方法得到。一种直接的方法就是采用已经很成熟的细胞克隆技术从感染恢复后具有抗体免疫的患者体内筛选出表达特异性抗体（尤其是表达中和性抗体）的B细胞，并进行放大和生产。除此之外，采用噬菌体表达的大规模的人源性抗体库（Phage-Display Library）也可以快速筛选出中和性抗体。此外，近几年开发的经过基因改造的人源化小鼠（如HuMab-Mouse、XenoMouse等）也可用来诱发特异性抗体。

近日，北京大学生物医学前沿创新中心的谢晓亮院士宣布，他们已经通过大量的单细胞测序技术筛选发现了非常有效的B细胞株。而所产生的中和性单抗可以在5天之内将小鼠体内的病毒负荷降低2500倍。这样高的效率可以很快地阻断病毒感染，尤其是在感染早期。按照谢院士的说法，这个单抗很快就会进入临床试验。

除了采用单抗外，有研究表明，联合使用几种单抗可以进一步增强抗病毒作用。这些抗体可以作用在S蛋白的ACE2结合区（RBD），也可以结合在其他相邻地方。这种联合协同作用很可能有利于病情较严重的病人，以提高单抗治疗的疗效。

目前中国单抗药企近300家，不同阶段的产品近200个，中国可以算是一个单抗研发和生产大国。据估计，整个国内单抗药物市场有望达到200亿美元。

“巨大需求”或解“产能瓶颈”

单抗药物的快速发展，一方面有赖于单抗表达水平的提高（从0.5克/公升提高到5～10克/公升），另一方面有赖于生产规模的提升（单反应器从500L上升到了1000～10000L）。但总体来说，我国的单抗年生产能力还是不能满足市场需求。因此，单抗虽然有可能成为下一次流行中的救命药，但很多人并不一定可以用上。

或许正像恩格斯所提出的，“社会一旦有技术上的需要，这种需要就会比十所大学更能把科学推向前进”。我们现在就面临这样的需求，也在期待着这种需求产生巨大的推动力。

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