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来无影去无踪BTC 需要面对多少考验

发布时间:2020-07-15 15:00:34作者:路人丙来源:医药经济报

抗体偶联药物(ADC)要发挥最大用途,需要根据适应症在设计上进行调整。ADC分子大、进入肿瘤组织慢,进入肿瘤组织与抗原结合后内化速度也因药而异。理论上讲,每个ADC应该根据这些动力学参数设计合适的半衰期,在肿瘤组织有足够毒素后,ADC最好从系统清除以减少副作用。但实践中,难以如此精确,多数ADC半衰期较长。

而笔者留意到,最近有一篇双环多肽-毒素偶联药物(BTC)的临床前评价文章。BT5528是作者设计的BTC,由一个高活性双环多肽EphA2受体配体与可进入细胞的微管抑制剂MMAE通过可水解链接组合而成。与ADC不同,BTC的半衰期很短,但进入肿瘤组织能力很强。所以BT5528可以在肿瘤组织蓄积,而血浆浓度很低,并因为可水解链接有旁观者杀伤活性。这个动力学特征令BT5528选择性在肿瘤组织造成杀伤,而系统毒性较小。与已经进入临床的类似ADC药物MEDI-547相比,BT5528临床前模型治疗窗口更大。

BTC真能破解ADC的固有难题?

理论上讲,BTC在肿瘤的水解应该是限速步骤,这样能最大化与其它组织药物浓度区分,这个链接可能是个关键优化点。毒素本身进入细胞的速度也很关键,如果太慢则可能造成毒素逃逸到系统,所以毒素的选择也很重要。这么多复杂因素需要优化,令整个分子设计难度增加。

问题还有:虽然BT5528比阴性对照疗效更好,但阴性对照也有50%的肿瘤抑制疗效;虽然在肿瘤组织浓度远高于血液,但与其它关键器官如肝、脾比较是否也有这么大区分?是否BT5528在组织分布较多,而不愿意留在血液?

另外,这么复杂的分子,起效的不仅是毒素,任何较小的代谢产物都可能有活性。而理性设计在详细到一定水平后就无能为力了,只能依靠肿瘤控制和毒性这些表型鉴定。

此外,很多微管抑制剂在细胞系肿瘤模型疗效不错,但到了临床,除了杀伤增长较快的血细胞外,对肿瘤本身没有什么影响。

因此,目前BT5528的优势仅在动物模型,是否对患者适用,只能由临床试验给出最后答案。


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