随着化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作落地，有业内人士呼吁：“不要把注射剂仿制药一致性评价做成杂质研究‘航空母舰’。”对此，笔者深表赞同。

笔者在一家小型原料药企业负责药政工作，经常遇到国内外客户要求提高某个杂质的限度，这些客户比FDA、EDQM甚至CDE更难缠，对杂质抠得更紧。毕竟上市仿制药或变更原料药供应商，如果因为原料药杂质限度得不到官方认可，导致项目失败或延误上市时机，可谓得不偿失。要打消这些客户的疑虑，原料药企业必须提供扎实的证据。

原研比对质量属性

对仿制药来说，原研对比很重要，原料药也是如此。只有清楚制剂和原料药的关键质量属性，才能生产出满足仿制药制剂要求的原料药，或替代之前的供应商。

原料药质量研究，首先要清楚原料药是用于生产注射剂还是口服胶囊？是真溶液型注射剂还是乳剂型注射剂？大致工艺如何？是粉末直接压片还是湿法制粒后压片？目前处于什么阶段？是处方设计阶段，还是已经上市？这些问题会直接影响原料药的质量属性。

如果制剂还处于处方工艺研发阶段，客户可能对原料药的某些质量要求没有非常明确的定义，比如降解杂质的限度与该杂质储存期间的降解速度有关，降解快，对原料药的初始杂质要求就低，反之则可以稍高一点。

再如混悬型注射剂的沉降和释放，不仅与原料药的晶型和颗粒度大小相关，还与处方组成相关，一旦处方组成确定，晶型和颗粒度就基本不能改变了。如果是在研发阶段，原料药企业直接将现有产品提供给客户即可，或生产几种晶型和颗粒度原料药样品供客户挑选。

很少有制剂企业能够提供竞争对手的样品供原料药企业比较分析，笔者所在公司通常会购买3批以上制剂进行“解剖”。如果制剂已经纳入USP、EP、JP等各国药典，那么在研发的不同阶段，按药典方法在同一个系列中进行对比检验即可。假如出现了原研药没有的杂质，没有超过鉴定限的，排除基因毒性杂质的可能，基本可以不予理睬，超过鉴定限的尽量降低，不行再考虑鉴定；有毒理数据的，根据毒理数据确定限度，没有毒理数据的用Q3B（新药制剂中的杂质）确定限度，不行再做毒理试验。

各国药典个论没有收载，亦或药典中没有有关物质的检验方法，原料药企业可采用自己开发的具有专属性的方法进行对比。计划最终采用的工艺，对其3个放大批样品，采用经验证的方法，以及在此基础上适当调整流动相比例、梯度条件等要素进行对比。

评估基因毒性杂质

当然，仅凭以上手段通常很难说服客户，还必须适当地从以源为始的角度论述杂质得到有效控制。这方面的试验有两种：一是采用经验证的方法，包括药典方法等，结合其他辅助方法，如在选定方法基础上适当调整的方法，从起始物料开始，包括各步中间体和终产品，进行杂质追踪试验，明确有无杂质残留在终产品中未被有效检出；二是影响因素试验、强制降解试验，明确杂质成份，这些杂质能否被有效检出。包括主峰的峰纯度检查，如DAD峰纯度、MS峰纯度，以及杂质平衡率计算，即杂质上升量和主成分降解量的比值是否相当，以检验方法的专属性。

此外，杂质残留不能完全依靠检测来判断，特别是含量极低却危害较大的基因毒性杂质，常规方法未必能够检验出来，而GC-MS、LC-MS-MS等高灵敏度仪器不是每家企业都有。何况基因毒性杂质来源广泛，如果缺乏有效的风险分析，即使多项检测也未必能检出一个基因毒性杂质。

基因毒性杂质的风险评估应该从起始物料、中间产品、原料药结构和生产过程出发，分析是否存在基因毒性杂质和疑似结构，再有针对性地对可能存在的基因毒性杂质进行分析检测。

有些技术人员的逻辑是：“没有检验数据，怎么知道这些物质是否存在？”质量是设计和生产出来的，不是检验出来的。如果产品是否含有砒霜、三聚氰胺、亚硝胺盐、杀虫脒等都要靠检验得出结论，可能设置1000个指标也不够用。检验仅针对可能存在风险的项目，《Q3D元素杂质指南》《M7：评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》等指导原则也是如此。亚硝胺杂质也是先评估可能存在的风险，再对可能存在残留风险的产品进行检测，最后对真正有风险的产品通过改进工艺、纳入放行检测标准等手段进行控制。

未必照搬药典标准

熟悉EP和USP的行业人士都知道，国外药典往往会收载很多已知杂质，其中不少杂质需要进行控制，如英国药典美沙拉秦原料药就收载了19个杂质。我们有没有必要完全照搬，在标准中控制多种已知杂质呢？答案显然是“不”，不一定要这样。 药典个论中的方法，首先应该确定其是否适用，即是否可以控制产品中的所有杂质，假如专属性试验证明，产品中存在该方法不能控制的杂质，就应该建立替代方法或补充方法，以控制产品中特有的杂质。假如采用药典方法测试发现，产品的工艺杂质含量远低于报告限，则可以不作为已知杂质控制，采用限度更严格的未知杂质控制。如果有足够的稳定性数据证明降解杂质在规定的储存条件下货架期内含量低于报告限，也可以采用同样的方式。药典中未按已知杂质控制的已知化学结构的杂质，可以适当放宽限度至界定限0.15%。

笔者所在单位的品种，USP个论中有17个已知单杂，部分异构体出峰时间一致，2个杂质一起计算限度，产品36个月复验期内，超过报告限的杂质只有7个，全部在USP个论中有控制，最后标准中仅控制7个已知杂质，其他杂质均按更严格的未知杂质不得超过0.10%控制。

监管控制策略灵活

企业资源有限，必须根据质量风险的原则进行有效分配，在客户服务、质量和利润之间进行平衡。过分重视利润，忽视质量和客户服务，企业最终会失败；而将质量管理搞得太复杂，大量无效投入，最终也会因为利润流失而失败。只有忘掉利润，全身心地为患者着想，从风险效益的角度思考，以质量来推动业务发展，企业才能做正、做久、做强。

当然，监管方也应该起到较好的引导作用。欧美注册，如申请CEP证书，杂质控制策略的灵活性更强，只要证明控制策略可以有效控制终产品质量就能够被允许。有效杂质控制策略大致分为4种，虽然接受度可能逐渐降低，但通常都是能够被允许的。

1.在放行检测中进行有效控制，证明该杂质均在限度范围内。

2.在中间产品中进行控制，证明该步骤之后不会增长的杂质已经控制在限度范围内。

3.通过清除效率研究证明，中间产品某杂质限度不高于一定值，则终产品中将低于规定限度。

4.理论分析确定，某杂质在终产品中不会被检出。

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