质量风险管理需精准改进

6月11日，FDA官网公布，鲁平制药有限公司（Lupin Pharmaceuticals, Inc）召回其盐酸二甲双胍缓释片。早在5月28日，FDA通报在部分二甲双胍缓释制剂检测中发现亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）致癌物污染，目前5家涉事公司均已公告，包括鲁平制药有限公司、 Apotex Corp、印度马卡桑制药有限公司（Marksans Pharma Limited, India）、阿姆尼尔制药有限公司（Amneal Pharmaceuticals LLC）和梯瓦制药。

简评： 二甲双胍NDMA杂质问题升级，引发了业内对原料药和制剂生产质量控制、使用安全监管的广泛关注。

早在2019年底，欧洲药品管理局就通报了二甲双胍NDMA超标现象。美国FDA也随之宣布测试其国内市场供应的二甲双胍是否存在杂质问题。2020 年 1 月 6 日，中国药监局发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，明确对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主、控制为辅的策略，要求对有亚硝胺类杂质残留风险的品种建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

据了解，国内已有16家生产二甲双胍缓释制剂的制药企业通过一致性评价，获得FDA批准上市的有石药欧意药业、青岛百洋制药、海正宣泰医药等。国内二甲双胍制剂生产企业也主动进行内部质量排查，包括原料药质量和多批次制剂NDMA风险等评估。

一般而言，药物中NDMA杂质可能缘于原料药和制剂处方工艺，基因毒性杂质的形成与原料药的合成步骤、使用溶剂、制备方法以及制剂工艺等多方面有关。据有关企业介绍，无论是内部原料药、制剂的自主系统调查和评估，还是委托第三方检测机构同步检测多批次产品，国内生产出口的二甲双胍缓释制剂尚未检测到NDMA。

药品生产全面质量管理需要全过程、全方位的精细化控制。药品质量风险管理环节分为风险识别、分析和评估三方面，常用风险管理工具有失败模式和影响分析、危害分析和关键点控制等。药品质量风险控制内容包括人员管理、物料管理、硬件管理和软件管理。其中，软件管理是风险控制的难点和焦点，涉及年度产品回顾、偏差、检验结果偏差和技术投诉调查、稳定性试验、变更对验证状态影响、药物安全监督、文件变更等。

药品质量管理不仅是合规，合规只是为了满足GMP的最低要求而付出的必要努力。药品质量风险管理是线性而非点状的，是精准改进、持续优化的升级过程。随着医药市场竞争程度升级，制药企业纷纷在原料药和制剂生产过程中实施技术挖潜与改造，以期降低成本、提高质量、强化竞争力，原材料替代、工艺流程简化、设备装置优化等创新方法应用成为新趋势。

药品NDMA“杂质门”事件反映出一些新方法可能会使系统引入新的风险，也可能提高其他已存在的风险。因此，风险评估必须反复进行，以确定和评估风险的可能变化。同时，根据药品的技术质量特性和生命周期特点，归纳、汇总质量风险产生的经验教训，建立质量风险管理动态分析和内审制度，健全质量风险管理全覆盖控制体系。

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