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PD-1组合疗法为何成功率低

发布时间:2020-06-28 12:00:57作者:路人丙来源:医药经济报

失败接二连三  

默沙东日前宣布其PD-1抗体Keytruda(K药)在标准化疗背景上未能击败化疗改善晚期膀胱癌患者的OS和PFS。这个名为KEYNOTE-361的试验招募1010位晚期膀胱癌患者,分别使用K药单方、铂类标准化疗和组合疗法,一级终点为OS和PFS。

膀胱癌是PD-1药物最早的批准适应症之一,主要PD-1药物都因为较高应答率获得晚期膀胱癌的二线标签。然而,应答率虽高但持久性欠缺,所以在对照试验中只有K药的KN045显示比化疗延长患者生存期,其它药物尚无胜绩。

K药和T药(Tecentriq,Atezolizumab)已经进入一线,主要用于PD-L1高表达和对铂类药物不耐受患者。今年3月,PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab组合Danube试验中,虽然招募的是PD-L1高表达患者,但仍被化疗逼平,显示PD-1药物在这个人群的局限性。T药与化疗联合在IMvigor130试验中虽然比化疗改善PFS,但OS区分未能达到统计学显著差异。

PD-1无法取代化疗

随着PD-1药物的普及,患者进展后交叉用药可能增加了试验失败几率。但目前仅从疗效数据看,PD-1药物在晚期膀胱癌还无法取代化疗。

化疗虽然疗效明确,但通常副作用也非常严重,影响患者生活质量;PD-1药物虽然疗效未必超过化疗,但副作用要轻不少。所以,同样疗效下,先用哪个还是个严肃的问题。

虽然靶向疗法、免疫疗法对部分人群效果很好,但化疗仍然是很多肿瘤的一线疗法,而且短时间内不会退出历史舞台。

化疗的治疗窗口来自选择性杀伤分裂速度较快的肿瘤细胞。与实验室中肿瘤细胞不同,真实世界患者肿瘤细胞增长要慢很多,如乳腺癌在人体比体外增长慢几百倍。而人体有些正常细胞如骨髓细胞分裂通常比实体肿瘤更快,成为限制疗效的瓶颈。不过,不少化疗药物有目前尚不清楚的其它杀伤肿瘤机制(包括IO机制),这些神秘力量的辅助令部分最后成功上市的肿瘤药物获得足够的治疗窗口。但是,正因为对这些机理了解有限,只能以高失败率作为代价。

近乎随机的组合难题  

PD-1药物虽然有一个相对明确的机理,但真正的工作机理可能更复杂。因为临床实践中发现,这类药物对少数患者有深度持久应答,而且副作用较轻,所以更刺激了到临床去筛选药物组合的研究策略。

PD-1药物惊人的临床试验数目与相对薄弱的临床前数据形成鲜明对比。K药与化疗在一线肺癌的成功令这类组合在其它实体瘤治疗有了经验验证,但因为两个组分机理都存在知识空白,所以难以预测哪些适应症更可能成功。

PD-1药物虽然大大改善了实体瘤的治疗水平,但也未必有能力支持一个近乎随机的组合疗法开发策略。平衡成功几率和成功回报这两个因素是个技术活。


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