富马酸二甲酯（DMF）——这种以前常用的化工原料结构简单，而且作为药物开发上市后治疗作用机制不明，如今却已为渤健（Biogen Idec）累计带来了250亿美元的收入，占该公司总收入的40%。

Tecfidera占渤健总收入40%

早在上世纪50年代，德国和瑞典的医生开始使用富马酸酯外敷到皮肤上来治疗银屑病，但这些应用仅仅是根据医生的经验，并且只能通过配方药师来制成复方膏剂。直到一家瑞士药企富玛法姆股份公司（Fumapharm AG）开始根据这些经验开发银屑病药物，最终富马酸二甲酯才进入临床实践。

在与渤健合作之前，富玛法姆有两种产品：在德国已上市用于治疗银屑病的商业产品FUMADERM和处于临床阶段的产品BG-12（富马酸二甲酯）。

2003年10月，渤健从富玛法姆获得了BG-12世界范围内的独家专有权。2006年5月31日，渤健和富玛法姆宣布，两家公司已经签署了关于渤健以2.2亿美元收购富玛法姆的最终协议。渤健从而获得了后者上市产品FUMADERM，以及继续开发BG-12。

2012年5月9日，渤健宣布美国FDA和欧洲EMA已接受BG-12用于治疗多发性硬化症的上市申请。

2013年3月27日，FDA批准Tecfidera富马酸二甲酯缓释胶囊上市。

2014年1月30日，Tecfidera富马酸二甲酯肠溶胶囊获EMA批准。

2016年12月19日，Tecfidera富马酸二甲酯肠溶胶囊在日本获批。

2020年2月15日，富马酸二甲酯肠溶胶囊在我国提交上市申请，目前正在审评中。

Tecfidera一上市就有不俗表现。2013年销售额达8.76亿美元，2019年增长到44.33亿美元。在过去5年里，该产品每年销售金额占渤健公司当年总收入的40%左右。

专利保护期延长至2028年

作为Tecfidera活性成分富马酸二甲酯，尽管化合物在结构上缺乏“新颖性”不能受到专利保护，但渤健和富玛法姆仍对其进行了一系列的专利布局。

Tecfidera获批上市之时，渤健就获得该药物在欧美地区的多项专利保护，如今已有部分专利陆续到期。2008年2月，渤健申请了一系列剂量专利，并且分别在美国（US8399514）和欧洲（EP2137537）获得授权，从而把Tecfidera的专利保护期延长到了2028年。　　

专利纠纷“拉锯战”

然而，Forward Pharma的出现彻底打乱了渤健的美梦。

Forward Pharma是一家丹麦生物制药公司，2005年开始开发DMF的专有配方，用于治疗炎症和神经系统疾病。然而，Forward Pharma公司的EP2801355专利，对富马酸二甲酯一个剂量/剂型保护（480mg/day口服），让渤健为此付出了沉重的代价。

2017年1月，和解和许可协议签订，自2017年2月1日起生效。渤健获得了Forward Pharma与Tecfidera相关知识产权的全球许可。作为交换，渤健向Forward Pharma支付了12.5亿美元的现金。不过，两家公司针对EP2801355专利在欧美继续进行着博弈。

在美国，2017年3月，美国专利商标局（USPTO）对该知识产权纠纷做出了有利于渤健的裁决。Forward Pharma提起上诉。美国联邦巡回上诉法院维持了美国专利商标局的裁决，并于2019年1月驳回Forward Pharma的复审请求书。

在欧盟，2018年3月，欧洲专利局（EPO）撤销了Forward Pharma的欧洲专利EP2801355。Forward Pharma已向EPO上诉技术委员会（TBA）提出上诉，并将于6月18日举行听证会。由于COVID-19大流行，听证会可能会延迟。

迈兰的威胁也来了

当渤健与Forward Pharma正在对EP2801355专利进行拉锯战之时，渤健公司自己的US8399514专利在美国遭遇了仿制药企业的挑战。仿制药巨头迈兰（Mylan）便是最为积极的挑战者之一。

2019年2月，迈兰对US8399514项专利提出了跨部门审查（IPR）挑战。如果挑战成功，Tecfidera仿制药最早会在2021年上市，这对于原研产品在美国的销售金额将会是致命一击。

2月5日，美国专利复审委员会（PTAB）就迈兰针对Tecfidera的US8399514专利提出的无效请求做出了裁诀，裁决维持US8399514专利权有效。此项裁决对于渤健无疑是重大胜利。

围绕着Tecfidera的专利纠葛以及对未来产品升级换代的综合考虑，渤健和Alkermes公司合作开发的Vumerity（diroximel fumarate，富马酸地昔洛韦）于2019年10月29日获得FDA批准上市。

富马酸地昔洛韦是一种口服富马酸盐的前体，在体内会迅速转化为富马酸单甲酯，即富马酸二甲酯的相同活性代谢产物。Vumerity在试验的主要终点上表现显著优于Tecfidera，且严重胃肠道副作用明显减少。上市以来，2019年第四季度和今年第一季度，Vumerity的销售金额仅为500万美元和200万美元。

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