度胺“三兄弟”的前世今生

近日，FDA通过加速审批通道批准了百时美施贵宝的泊马度胺（商品名Pomalyst），用于治疗对高活性逆转录抗病毒（HAART）耐药艾滋病患者并发或HIV阴性的卡波西肉瘤。这是20年来上市的第一款新型卡波西肉瘤药物。此前Pomalyst在此适应症获得突破性药物和孤儿药地位。

从沙利度胺到来那度胺

泊马度胺是制药史上传奇药物沙利度胺的一个类似物，与当今小分子“药王”——来那度胺的结构非常相似。沙利度胺发现于上世纪50年代，用于治疗失眠和妊娠反应。由于这个药物溶解度很差，在当时的条件下高剂量也没有任何副作用，患者也不会有过量用药的风险，所以直接以OTC（非处方药）身份上市，取名“反应停”。这个药物有一个当时没有发现的严重副作用即致畸作用，后来导致世界上10000多名海豹婴儿出生的惨剧。FDA因为Frances Oldham Kelsey博士的严格把关而躲过一劫，这个事件也大大提高了FDA的权威地位。

但是，这个令原研厂家破产的“坑爹”药物后来创造了制药史的另一个传奇。在上世纪60年代一位以色列医生治疗猩红热患者的睡眠问题无计可施时，便想到了“反应停”，结果患者不仅睡眠好了而且猩红热也明显改善，显示出一定的免疫调节疗效。上世纪70年代肿瘤血管生成理论提出后，有人用“反应停”作为抑制血管生成药物，但并无太大进展。上世纪80年代，美国医生开始用这个药物治疗多发性骨髓瘤，取得了不错的疗效。但这个时候“反应停”的专利早已过期，所以当时的新基做了结构非常类似的沙利度胺，也就是现在的小分子药物“药王”来那度胺。

各有各的打法

三个结构如此接近的药物横跨几十年分别获得物质专利并不常见。一个生物机理的所有用途通常需要很长时间才能搞清楚，但物质专利是有期限的，厂家一般会找一个新的类似物接力开发新适应症。前几年，罗氏的PPMS药物CD20抗体Ocrevus是一个打法，早年一代CD20抗体美罗华已经显示MS的临床疗效。当然厂家也可以像百健开发Tecfidera一样只靠新用途专利保护老化合物，但这对美罗华这种已上市药物来说不太容易，因为医生可以标签外使用专利过期老药。而富马酸二甲酯因为以前未在美国上市所以相对容易，这种未上市药物的新用途专利几乎与物质专利一样管用。

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