新冠疫苗好事纷至沓来 ADE如鲠在喉

最近有几个好消息，那就是国内外已有几个新冠疫苗进入临床Ⅰ期或Ⅱ期。

一般而言，疫苗研究是一个很复杂很长期的过程。但是，如果我们能够确定被接种的人可以产生抗体就可以很快，仅仅需要一周到一月的时间。因为这就是我们的机体对抗原产生保护性免疫所需要的时间。

在紧急情况下，如果我们仅以保护性抗体生成以及被接种者短期安全性作为临床终点的话，这些疫苗可以很快地进入临床后期试验，因此也不排除在今年下半年被用于大部分民众。

但是，美国医学院协会（AMMC）却在最近发表了一篇文章，呼吁不能急促推动使用新冠疫苗。文章中说，研发一种安全有效的疫苗必须经过一个非常艰苦的过程。目前研发一个疫苗通常需要10年的时间、花费大约10亿美元。一个不成功的疫苗所带来的危害是一个非常现实的问题。

对于像新冠病毒这样善变的RNA病毒，大家议论比较多的就是疫苗可能引起的ADE副作用。所谓ADE（antibody dependent enhancement，抗体依赖性<病毒感染>增强），是指疫苗引起的抗病毒抗体非但没能抑制病毒的侵入和复制，反而增强了病毒的感染力。或者抗一种病毒的疫苗，结果促进了其他类似病毒的感染。如果这样的事情发生，其后果必然是很严重的。

为什么会出现ADE？

在通常情况下，病毒通过人体细胞表面的特异性受体进入细胞。而最终与哪种受体结合，决定了病毒致病的机制和严重程度。

新冠病毒主要与一种称为ACE2的蛋白结合。而这种受体在肺部细胞中很多，因此新冠病毒主要引起严重肺炎。由于ACE2是一个调节血压的重要蛋白，因此高血压病人在疫情中情况更加危险。

机体在识别病毒后，会通过免疫系统产生特异性的抗病毒抗体。其中一类可正面阻断病毒与受体结合，被称为“中和性抗体”。而针对其他并不参与受体结合过程蛋白的抗体可以识别病毒，但不能起到“中和”作用，被称为“非中和性抗体”。

抗体还可以通过其他机制杀伤和消灭被感染的细胞。一方面， 抗病毒的抗体可以通过抗体的Fc部分和免疫细胞表面的Fc受体（FcR）结合，把捕获的病毒或者病毒感染的细胞与杀伤性免疫细胞连接起来。这种作用被称为“抗体依赖性细胞介导细胞毒作用”（ADCC）。Fc还可与补体蛋白结合，通过一系列补体激活过程激起各种免疫反应（包括细胞因子释放、巨噬细胞激活等），这种作用被称为“抗体依赖性补体介导细胞毒作用”（CMC）。

但是，正所谓“成也萧何，败也萧何”，“抗体依赖性（病毒感染）增强”的出现也是通过Fc和FcR作用发生的。当抗体通过Fc-FcR相互作用把病毒引到免疫细胞时，并没有起到消灭病毒的作用，相反让病毒有机会侵入到这类细胞中并加以复制。因此，病人的病情非但没有改善，反而加重了。如果病人体内的抗体是通过预防性疫苗免疫产生的，那就成了严重的疫苗副作用。在研发一个新疫苗时，ADE是一个特别需要密切关注并尽量避免的结果。

发生ADE的可能性很大

ADE现象在过去疫苗研发过程中都曾发生过，例如登革热、艾滋、埃博拉疫苗等。在与这次新冠疫苗研发更接近的抗SARS和MERS病毒疫苗研发中也观察到这样的现象。香港大学医学院陈志伟教授领导的研究团队去年2月报告，接种SARS疫苗的中国猕猴出现了严重的急性肺部损伤。类似的情况也发生在由美国傅奇博士（Dr.Fauci）领导的美国过敏及感染疾病研究所开展的研究中，接种MERS疫苗的实验兔也出现了更加严重的肺部损伤。

ADE并非只有接种疫苗才可以发生，病毒感染也可能导致这种现象。一种情况就是患者在产生了对病毒的免疫力后病情反而加重。在武汉抗疫过程中，有些患者在病情得到控制后，突然再次恶化以至死亡。这种现象被普遍认为是在患者产生一定免疫力后引起的“细胞因子风暴”所致。现在很多人认为，另一个可能原因是抗体的ADE作用。

新冠病毒在美国流行后，很多研究人员都在关注中美情况的差异。最近美国斯坦福大学的专家就指出，加州是美国国际交流的热点，但是这一次确证新冠感染人数却相对很少（按人口比例计算，仅仅为纽约的1/40）。这让他们怀疑在今年以来的大流行之前，新冠病毒可能已经在加州悄然流行了，这让很多人已经获得一定的免疫力。而在另一方面，与中国不同的是，加州疫情中50岁以下的年轻人和中年人发病率、重症率和死亡率也相对很高。如果我们假设这一人群去年以来已经获得了一定的免疫力，这种不正常的现象似乎提示了某种ADE作用的存在：或许去年获得的免疫力，加重了今年的严重性。

老大难问题！短期难解！

对于病毒感染或者疫苗可以引起ADE的原因和机制，现在还不是了解得很清楚。但其中有一点比较公认的就是通过免疫产生“中和性抗体”的比例不高，或者“中和性抗体”的亲和力不高，因此未能在第一时间、第一战场阻击病毒，导致病毒在体内大量复制和入侵。

如果免疫力是通过天然感染病毒产生，则有可能是因为前后两次感染病毒的变异造成。例如通过感染A型病毒产生的抗体对于B型病毒的阻抗能力就可能不强。这种现象在善变的RNA病毒中比较常见。

另一方面，个体免疫系统的状态也非常重要。这也是很多中老年人群（尤其是患有各种慢性病的人群）不但易感也容易转为重症的一个原因。但是，过激的免疫反应也可能导致另一种危险（年轻患者似乎更有可能进入这种状态）。如果强烈的免疫反应与大量病毒共存，ADE就很可能是一个原因。

如果免疫力是通过疫苗产生的，那就和疫苗的设计有关。例如：疫苗的抗原是否与天然抗原相似？是否代表了所有重要的“抗原表位”？是否考虑到不同个体免疫系统的细微差异？等等。这些都会影响到疫苗的效果和可能的ADE，而这些问题又是疫苗研发中的老大难问题。很多疫苗专家一直都在努力，以提高疫苗的效果，防止或降低包括ADE在内的副作用。但是，从近年来发表的研究报告来看，这些难题不太可能在短期内得到解决。

在世界各国的科学家、研究所、企业积极研究新冠病毒疫苗的时候，依然需要提出这样的问题。科学是不会因为需求或者其他压力而改变，我们面对的是全球几亿人的生命。

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