既“精准”又“广谱”谁能做得到？

近日，蓝图医药 (BPMC)公布了其胃肠道癌(GIST) 药物AYVAKIT(通用名avapritinib) 在一个GISTⅢ期临床作为三四线用药的顶层数据。这个名为VOYAGER 的Ⅲ期临床招募476位GIST患者，比较AYVAKIT与瑞戈菲尼对PFS的影响。

结果显示，虽然AYVAKIT应答率比瑞戈菲尼略高（17%对7%），但PFS却不如瑞戈菲尼（4.2对5.6个月），错过试验一级终点。此前AYVAKIT已经上市用于A型PDGF受体外显子18变异、包括D842V变异无法手术或转移GIST的治疗。

精准打法的优劣

GIST是一种软组织肉瘤，这类肿瘤细胞几乎都有一个名为CD117的抗原，这是激酶KIT胞外受体的一部分，所以阻断cKIT是一个主要治疗策略。第一个用于GIST的TKI是“药神”格列卫，后来多激酶抑制剂苏坦和瑞戈菲尼也上市分别用于二、三线治疗。 

80% 的GIST 有KIT激活变异，但5%左右是PDGFRA变异，而AYVAKIT对这两个受体的几种常见变异活性都不错。PDGFRA对已有激酶抑制剂不敏感，回顾性分析显示这类患者对格列卫无应答。

AYVAKIT在一个名为NAVIGATOR 的Ⅰ期临床在PDGFRA变异患者中产生84%的应答率，其中7%为CR，因此该药今年年初上市用于这个人群。但其余GIST人群情况更为复杂，尽管ORR不错但并未转化成PFS。ORR与PFS脱节不是个例，这在肺癌药物中也是常见现象。ORR、PFS阈值都有一定主观性，应答深度、产生机制、耐药机理的不同都可能导致10个百分点的优势在PFS竞争中丢掉。

AYVAKIT是BPMC的第一个上市药物。BPMC是一个精准疗法生物制药公司，该公司还有泛组织抗癌药物RET抑制剂pralsetinib、FGFR抑制剂在临床研究中。精准疗法的思路是针对某些变异蛋白在少数罕见肿瘤的核心作用做到精准打击，虽然人群很小，但因靶点作用十分关键所以疗效非常显著。这正是AYVAKIT在PDGFRA变异人群获批的原因，也是这个策略在指定人群开发风险较小的原因。当然，这个低风险的代价是适用人群较小。一个纵向扩展适用人群的策略是靶向所有含有该变异的肿瘤，极端情况就是Vitrakvi这种泛组织抗癌药物。虽然在某个特定肿瘤的人群较小，由于在所有含这个变异的肿瘤都适用，所以总人群也可能相当可观。当然，真正泛组织靶点非常少。

多靶点也有苦衷

这和瑞戈菲尼这种横向打击多个靶点的老一代TKI打法完全不同，但是多靶点TKI因为选择性不好也有自己的苦衷，不能用幸存者偏见来推理多靶点药物就一定容易做。任何药物都要做到收益大于风险，多靶点药物疗效更好的可能性较大，毕竟多数肿瘤都有不止一条通路失控，但副作用也可能更大程度增加。

另外，很多所谓多靶点TKI是当年优化能力有限、生物过程理解粗糙的历史产物，并非厂家真就愿意开发多靶点TKI，因为失败风险更高。但是，既想精准、又想广谱，小分子药物很难做到。

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