2020年无疑是个十分特殊的年份。有人说是行业的分水岭，因为今年既是“十三五”收官年，也是“十四五”规划之年，还由于全球新冠病毒大疫情蔓延导致的医药行业大洗牌！那么对于医药创新，未来的路径将是怎样的呢？

这可以说是一个行业谜局。回顾过去五年，我国医药创新可谓大丰收。那么展望未来，我国医药行业的创新方向在哪里？哪些领域将傲立风雪迎来新的发展机遇？ 

“十三五”成绩单

“十三五”期间，中国药品创新的主要进步，以下八个方面让笔者感触最深：

一是医药行业原本只有中国药品管理法是需要经全国人大会常会通过的唯一一部大法，目前又新增了中国疫苗管理法与中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法，并把药品管理法作为上位法，说明国家对医药行业的重视。

二是与国际接轨，加入ICH，敢于面对国外的先进水平提出创新药物数据的真实性，加大药品临床数据自查力。

三是直视我国仿制药与原研药的差距，将药物一致性评价的工作继续推进。

四是面对阻碍我国医药工业发展的因素，继续在政策、人才、资金等方面予以重视与支持。

五是加速推进优先审评审批（药品、器械）制度，积极解决药品审评积压。

六是国家药监局发布《药品上市许可持有人和生产企业追溯基本数据集》等10个药品追溯相关标准。

七是国家市场监管总局颁布《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》深入推行药品上市许可持有人制度 （MAH）。

八是国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生物制品附录修订稿。 

遇见现实问题

1）药品注册管理办法对突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加速程序正式确立，进一步突出了“临床价值”内涵，审评时效的时间节点也得到明确。但是，对于精准药物与精准医疗的界限划定还需医药与医疗之间的配合。创新药物能否尽快在临床上得以应用、造福患者，还需医保部门的鼎力支持。

2） 临床试验资源短缺。主要体现在：临床试验基地缺乏、临床试验基地投入不够、临床试验人员激励机制不到位、临床试验数据的可信度存在一定缺陷等方面。短缺的原因类似于医药不能分开所产生的问题，存在如何正确分割互相之间的利益关系的问题，以及普遍存在的急功近利现象。因此，在顶层设计上，还需要政府相关部门的密切配合。

3） 预计未来药品批文交易和技术转让市场将形成热潮，而引导行业产品重组优化还需要政策倾斜。

4） 由于上市许可持有人目前仍有部分政策还没有落地或理顺，导致以个人成为上市许可持有人的比重较低，存在较大的观望心理。

5） 药品上市许可持有人、药品生产企业怎样在政府有关文件的指导下尽快建立并实施药品追溯制度？

6）新修订药品注册管理办法2020年7月1日起实施，明确主体责任后将对行业产生巨大影响。

7） 真正的孵化基地不多，药品研发成功到真正生产上市还有瓶颈存在。合同生产业务/合同生产研发业务（CMO/CDMO）还在萌芽发展期。

8） 我国目前从事CRO的企业存在小、多、乱的现象。 

聚焦MAH制度执行与衔接

笔者认为，上市许可持有人（MAH）制度需要考虑“高水平重复”问题。在我国，药物研发已从“低水平重复”升级到现在的“高水平重复”。并且，MAH的申报批复必须坚持“有一是一”，切忌人为放宽条件，避免申报伪新药的情况。

不过，MAH制度目前亟需面对的问题，主要是新旧政策衔接与执行的问题。

[问题1] 共同申请人的申请，谁是主体？

目前，新修订《药品管理法》实施前受理的注册申请，涉及两个或两个以上共同申请人的，在批准药品注册申请时应根据所有申请人签署同意的确认文件确定其中一个主体为该注册申请批准后的上市许可持有人等工作。

[问题2]原料药不能委托加工，MAH如何做到做好“原辅包”关联审评？

关于原料药能否委托生产也是业内关注的焦点，“原辅包”关联审评的主要变化有三：1）药品上市许可持有人委托生产药品的，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。2）对化学原料药不再发放药品注册证书，化学原料药按照药品管理，实行审批准入制度。3）化学原料药生产企业应当按照要求在“原辅包登记平台”进行登记，并按照有关登记要求提交技术资料，明确生产场地等信息。实际上，《药品生产监督管理办法》中规定的是，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。不能片面理解原料药不得委托生产，需要注意前提条件。或可以考虑研发机构与制药企业的战略合作。

由于所有进口原料药都需要进行注册检验，所以能否加速国外原料药进入中国的进程也是一个问题。

[问题3] 药品上市许可持有人不得委托销售，该如何真正做到？

根据新修订《药品管理法》，2019年12月1日后，药品上市许可持有人不得与受托药品生产企业签订委托销售合同，签订合同销售的，责令限期整改。而在2019年12月1日前药品上市许可持有人与受托药品生产企业已签订的委托销售合同，在合同期间内受托药品生产企业可继续销售药品，合同到期后不得继续委托药品生产企业销售药品。原则上，药品上市许可持有人委托药品生产企业销售药品不得超过2022年12月31日。可以预判集团化的企业发展势头将会迅猛。

[问题4] 药品上市许可持有人如何切实履行其责任？

药品上市许可持有人要承担的责任包括：在研制环节，要遵循药品非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范；在生产环节，要建立健全药品生产质量管理体系，保证生产全过程持续符合法定要求；在流通环节，持有人应当建立并实施追溯制度，保证药品可追溯；在药品上市后管理中，要建立年度报告制度，强化药品全过程信息要求。能否履行好，是个既现实又需要不断完善的问题。 

预判未来方向

创新政策理解：三大原力

一是通过鼓励优胜劣汰、扶大扶强等政策措施提高产业的规模集中度；通过税收减免、知识产权保护等经济和社会政策激励优势企业加大研发投入，引导企业主动参与新药创制，提高研发的积极性。

二是通过国际合作，引导企业积极应对和参与国际竞争，学习国外先进技术和管理经验，不断提升国内企业新药创制的能力和水平。

三是综合考虑国家提出的医药工业“补短板”与“新基建”思路。“补短板”，实际上就是对于其供给侧的改造助力；“新基建”的“新”主要在人工智能（AI）所表现出来的智能。对医药行业来说，就是通过科技的发展，找到疾病治疗的方法，预防危险的发生。

产业价值链重构：六大趋势

[趋势1] 布局全球供应链

必须考虑建立全球供应链的问题。因为目前工业上游虽在国内居多、但建立在国外也已有；对于供应链下游拓展到欧、美、日也并非是梦想，因为我国的医药工业正在走出国门，所以布局全球供应链已到必须未雨绸缪的时候了。

[趋势2] CMO/CDMO高速发展

药品上市许可持有人制度的实施，将进一步促进目前尚处在萌芽状态期的合同生产业务/合同生产研发业务（CMO/CDMO）高速发展。

[趋势3] 研发企业获得更大回报

医药研发企业成为上市许可持有人后，如何通过合规的代理模式直接参与药品生产和销售环节，保持产品的所有权，以便获取更大的利益回报是企业竞争策略问题。在一定程度上，重组或改变产品供应链的模式从而使其价值链最大化，是国家对促进医药产业发展的国策问题。

[趋势4] 医药集团批文优化整合

医药企业集团进行内部操作，可将集团内的药品生产批文进行优化调整。这将有利于医药企业集团内部资源优化整合，甚至改变生产营销架构体系。

[趋势5] 仿制药巨头+原料OR原料药巨头+制剂

在原料药关联审评政策的推动下，未来将是原料+制剂的仿制药巨头通过价格战提高集中度；或者原料药巨头通过MAH+CMO进入制剂领域。

[趋势6] “互联网+”渗透到医药领域

新冠疫情彰显“互联网+”的重要作用，尤其是互联网医院。国家发改委、中央网信办4月14日联合印发《关于推进“上云用数赋智”行动培育新经济发展实施方案》，要在卫生健康领域探索推进互联网医疗医保首诊制和预约分诊制，开展互联网医疗的医保结算、支付标准、药品网售、分级诊疗、远程会诊、多点执业、家庭医生、线上生态圈接诊等改革试点、实践探索和应用推广。互联网医院分两种形式：一是实体的医疗机构，可自建互联网医院平台或与互联网企业合作搭建平台；二是第三方来申请创办的互联网医院，必须跟一家实体医疗机构建立紧密合作。

而利用政策积极推广使用创新药物，还必须得到卫健委、医保局、药监局等政府部门的配合支持。引入“互联网+医药+医保”的模式，多业态协同发展应以消费者（患者）的需求为中心，形成各有所长、互为一体的联动发展格局，提供多场景、全周期的专业疾病和健康管理，为医药研发创新创造宏观条件。

中国互联网“创新产品+商业”模式已经领跑全球，未来需要考虑的是：怎样“互联网+医药+研发创新”？这就需要尽快落实国家提出的“新基建”任务。

新方向！新“重磅炸弹”组合

笔者认为，未来的创新药“重磅炸弹”将产生于以下六个领域，需要重点关注：

① 药物颠覆性创新方面，首先是基因编辑技术；

② 另一种创新技术是典型的免疫治疗，即嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）；

③ 随着新冠肺炎流行和公共卫生应急事件的发生，对抗病毒药品和病毒疫苗研发越来越得到业内重视；

④ 抗肿瘤药物始终是药物创新的主要方向；

⑤ 随着全球人口老龄化，研究治疗老年痴呆症和帕金森病神经系统的治疗药物，也会成为研发重点；

⑥ 孤儿药能带来明显的临床效益。

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