从降糖药到减肥药，再到NASH药

GLP激动剂的适应症拓展并不满足于减肥这个巨大的市场，对NASH也有令人兴奋的进展。

最近，诺和诺德宣布其GLP激动剂索玛鲁肽的一个NASHⅡ期临床达到一级终点。72周数据显示四组纤维化未恶化但NASH缓解率分别为40%、36%、59%和17%，三个剂量用药组与安慰剂组区分均达到统计显著、达到试验一级终点。诺和诺德将开始这个药物的NASHⅢ期临床。

NASH药物研发热

NASH是一个尚无任何药物的大型常见病，也是制药业重点投入的研发方向。现在Intercept的FXR激动剂奥贝胆酸已经Ⅲ期临床成功，能显著改善纤维化，有望成为第一个上市的NASH药物。但这个药物有严重瘙痒副作用，疗效也一般，所以更可能是个过渡性药物或组合疗法的一个组分。甲状腺beta受体激动剂最具潜力，resmetirom和VK2809在Ⅱ期临床改善NASH疗效都与索玛鲁肽类似。另外，Genfit的PPAR激动剂 elafibranor的Ⅲ期临床即将揭晓，但因其Ⅱ期临床的平庸表现，Ⅲ期成功可能性较低。

正轨之外大放异彩

索玛鲁肽已经有一个一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制剂和一个一日一次口服制剂（商品名Rybelsus）用于糖尿病。减肥的晚期临床在进行中，因为同机理的利拉鲁肽已经批准用于减肥而且索玛鲁肽Ⅱ期临床数据很好，所以索玛鲁肽增加减肥适应症没有悬念。

除了独霸天下的减肥疗效，GLP-1抑制剂降糖能力也比SGLT、DPP-4稍胜一筹。SGLT-2可以改善心衰和CKD，也是一个非常重要的机理。如果索玛鲁肽标签能扩展到NASH，那将成为制药史上少见的神药级产品。

GLP-1是胃肠分泌促进胰岛素分泌的激素，第一个GLP激动剂Byetta早在2005年就上市了，后面这些GLP激动剂都应该算是me-too药物。但GLP-1的机理非常复杂，很多功能和潜力早期并未意识到。Byetta要一天注射两次，显然不太理想。一周一次或者口服一直是改进方向，现在已有多个长期GLP-1激动剂上市，但有的已经因为竞争太激烈而撤市。

越挖越长的价值链

一个突发事件是2008年后FDA要求减肥和糖尿病药物需要证明心血管安全性，结果意外发现这类药物能降低心血管事件。

以前认为减肥药必须口服是个误解，疗效依然是第一位的，而GLP激动剂是唯一能比较安全降低10%以上体重的药物。虽然多数NASH药物都是代谢病药物半路出家而来，但能显著改善NASH的机理也是寥若晨星。

Me-too药物经常被认为是个低回报投入，但对于某些机理来说搞清楚其最有价值应用通常需要长于专利期的研究，对于SGLT和GLP来说降糖这个首选适应症并非这些机理的真正价值所在。GLP-1激动剂的高价值也激励了相关技术的成长，Rybelsus是第一个口服多肽药物。

在某些情况下，后上市的药物反而可能有一些优势。新药研发速度当然很关键，但很多时候更像马拉松，最后的赢家在比赛开始时并不引人注目。（路人丙）

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