建言GMP血液制品附录修订

4月15-30日，国家药监局审核查验中心（CFDI）就《药品生产质量管理规范血液制品附录（征求意见稿）》公开征求意见（以下简称“征求意见稿”）。征求意见稿不仅在血浆入厂检验、中控检验和日常监管措施中进行强化管理，还增加了新的33条：“应当对成品开展有关病毒标志物的风险评估，必要时对有关病毒标志物开展检测，以确保成品质量安全。”

按照制药工程的一般理论，血液制品生产过程主要是蛋白质分离与纯化的工艺技术。药事监管方面的特殊性主要在于病毒的去除/灭活、无菌保障两个方面。相比之下，前者更为人们关注，因此建议在血液制品附录中单列“病毒的去除/灭活”章节，以体现对病毒灭活/去除技术的特殊管理。结合行业特点，笔者提出修订建议如下：

评估质量风险并更新

药品质量风险管理是药事监管的基本工具，GMP规范的要求是药品质量风险管理先行，而药品质量风险管理是一个持续完善的过程。作为高风险行业，血液制品附录的修订过程中有必要进一步深化有关药品质量风险管理的要求。

对血液制品来说，在原则部分应首先明确药品质量风险管理的要求，然后针对风险控制措施及时对质量风险管理内容进行更新和培训。具体条款可描述为：应全面评估血液制品生产管理、质量管理中的质量风险，并及时进行更新。制定风险应急预案，并配套相应的应急资源。

批灌装产品监测微生物

工艺时间间隔是无菌药品生产的主要风险之一，建议对批灌装的持续时间进行明确限定，并要求采集批灌装产品实际微生物监测数据，而不是模拟灌装的“无菌评估”。

具体条款可描述为：血液制品批灌装的持续时间应不超过4小时，批灌装过程中应收集完整的产品微生物监测、悬浮粒子监测、表面菌监测结果，并作必要的说明。批灌装生产的相关信息、监测结果应实时上传到省级药监部门的监控系统。明确要求将批灌装的上述信息实时上传到省级监管平台，可避免关键工艺环节的编造或造假，确保有效监管。

不合格品用作反面教材

征求意见稿对不合格品的管理要求也略显简单。既然是不合格品，根据异常结果的管理要求就有必要对不合格的结果或者检查方法等进行必要的调查取证，确认为不合格品后再进行处理。再者，经过调查确认不合格品确实不合格，也有必要用作反面教材或者具体的样板，用于规范管理或有关操作，不合格品本身要有监督的销毁，但是也有必要拍照存档并进行合理的开发利用。

笔者建议，补充相关的要求，具体条款要求可描述为：

①不合格结果应有必要的调查取证，以核实确定为不合格品，必要时制定纠正预防措施。

②不合格品应拍照留档，并纳入培训内容中。不合格品的处理应在有监督的情况下进行。

预处理病毒/病原体

征求意见稿第五条内容为：原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体，为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，必须对生产过程进行严格控制，特别是病毒的去除和/或灭活工序，必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。其中，原料血浆并不单有病原体的存在，更多的是考虑病毒或病毒颗粒的因素，当然修订前的表述列举了几种常见的病毒成分，也更为合理。

相应的，既然血浆原料中可能存在病毒或者病原体的潜在因素，那么在确保血浆的检测样品以及留样样品不被预处理干扰的情况下，就应该对原料血浆进行必要的处理，而不是等到“血液制品生产过程”投料筛选发现阳性血浆才进行“废弃”或病毒灭活/去除的处理。那就意味着，即便存在阳性血浆，也要等到血液制品生产前筛选血浆才能进行相应的“监督废弃”处理，那么，从血浆产生到废弃之间的漫长环节中，人员、设施就处于暴露危险下，不利于职业健康，也不利于对职工健康的防护。

建议将病毒去除/灭活作为独立的章节来设置，条款的内容要求如下：

①原料血浆采集后冷冻保存前，应针对病毒、病原体进行必要的预处理，预处理措施应确保检测用的血浆样品及留样、用于血液制品生产的血浆本体不相互干扰。血浆预处理措施应经过必要的确认与验证，确保能够达到预期效果并且不对血液制品的生产及检验造成不良影响。

②不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。（现有条款要求）

③原料血浆、血液制品生产相关的病毒去除或灭活设备、试剂、工艺方法的变更应经过必要的确认与验证，并报省级药监部门批准。

④从原料血浆到血液制品成品生产的完整工艺中应有多种不同作用机制的病毒去除或灭活过程。病毒灭活处理的工艺参数应实时上传到省级药监部门的监控系统。

细化驻厂监督员责任

驻厂监督员制度是否继续执行，如果继续，建议强化驻厂监督员的一线监管责任。相应的，增加有关驻厂监督员对生产管理、生产中的异常结果管理、变更控制的有关要求。生产的异常、变更都是影响药品质量的关键要素，要在最初阶段就确保受到有效的监管。具体的条款要求可描述为：血液制品生产过程的偏差管理、变更控制和质量检验的异常结果的处理，应经驻厂监督员复核确认。

血液制品企业关键人员的任职要求有必要进一步提高和细化，比如人员资历由5年提高为15年，国内血液制品企业本身就有多年积累，从业人员满足这些要求是没有问题的。甚者还可以把“参加过国家相关部门主办的病毒去除/灭活、无菌药品生产方面的培训应不少于5次，参加血液制品生产GMP核查应不低于5次”类似的细化要求纳入，明确对主要管理人员的经验和技能方面的要求。

主要人员的兼职管理要求也有必要明确。如质量管理负责人和质量授权人不应由一人兼任，均不应兼任质量保证或质量控制的相关职务。此外，人员的培训必须强调培训效果的评估，人员的免疫要有抗体测试报告，只有这样，从业人员的防护才能得到落实。

深度衔接药品管理法

作为高风险产业，血液制品的管理应与药品管理法的相关要求深度融合，比如开展药品上市后研究与药物警戒管理，并更新药品上市后风险管理报告，不应该以产品放行作为该附录的管理终点。尽管这部分内容可以隐含在第五条“国家相关规定”中，但从药事监管的法律体系来看，明确一下还是有必要的。

综合来看，GMP法规的修订需要有一定的前瞻性和全局统筹，确保能有效提升国内相关行业的国际竞争力，能够很好地代表国家实力。血液制品是我国生物制品产业的代表，有必要对相关条款内容进一步细化，或者提出更高的要求。

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