药品生产监管新办法新变化

3月20日，国家药品监督管理局发布了《药品生产监督管理办法》（国家市场监管总局令第28号，以下简称《办法》），自2020年7月1日起施行。

　《办法》全面体现了新修订《药品管理法》对药品生产监管的最新要求，以全面执行药品生产质量管理规范为抓手，强化药品全生命周期全过程管理。《办法》贯彻落实最严厉的处罚，细化了部分药品生产违法行为处罚措施，增设了相应的罚则条款，为药品生产监管带来了可喜变化。

变化1 监管事权划分进一步明确

《办法》明确了国家和省级药品监管部门的事权划分，以及国家药监局核查中心、信息中心等审评、检验、核查、监测与评价专业技术机构的具体事权和责任。

省级药品监管部门除了要监管分散在省内各地市的药品制剂生产企业，还增加了原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等生产企业的日常监督检查，因此必须贯彻风险管理原则，实施科学监管。

《办法》特别强调对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次。对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查。

《办法》强化了问责处置办法。规定省级药品监管部门未及时发现生产环节药品安全系统性风险，未及时消除监督管理区域内药品安全隐患的，或者省级人民政府未履行药品安全职责，未及时消除区域性重大药品安全隐患的，国家药品监督管理局应当对其主要负责人进行约谈。

　　

变化2 完善检查人员管理，执法证表述更细化

《办法》要求药品监督管理部门建立健全职业化、专业化检查员制度，明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定，提升检查员的专业素质和工作水平。

《办法》细化和规范了检查员的素质能力要求，符合药品监管专业化的需要，要求监督检查时向被检查单位出示执法证件。

目前我国多个省出台了自己的行政执法证件管理办法，对行政执法证件的表述有两种：一种是行政执法证就是指行政执法证件；另一种是行政执法证和行政执法监督证统称为行政执法证件。《办法》中规定要出示的执法证件是行政执法人员的行政执法证。药品生产监督的检查员，除行政机关的药品生产监管人员之外，还有药品稽查部门、药品审查核验部门、检验检测机构的人员等，而后两者的工作人员都不具有行政执法证，这些人也是药品生产企业检查的不可或缺的重要力量。

考虑到药品监管的专业性很强，检查不仅要有专职药品检查员，还要聘请相关领域专家参与检查，《药品医疗器械飞行检查办法》（原国家食药监总局令第14号）规定：“检查人员应当是食品药品行政执法人员、依法取得检查员资格的人员或者取得本次检查授权的其他人员；根据检查工作需要，食品药品监督管理部门可以请相关领域专家参加检查工作。”既要保证药品监管执法活动符合实际需要，又要保证检查工作合理合法？笔者认为，《药品医疗器械飞行检查办法》的规定表述比较合理。

变化3 强调药品生产全过程规范符合性

《办法》中不止一处出现“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范（简称GMP）”的表述。GMP不单独发证后，对企业持续符合GMP要求提出了更高要求。《办法》通过上市前的检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，将执行药品生产质量管理规范的网格织得更紧密，监管检查形式更加灵活，真正做到了将药品生产质量管理规范贯穿于药品生产全过程。

《办法》对药品上市许可持有人和药品生产企业未按照GMP要求生产，未配备专门质量负责人、质量受权人履行质量管理、放行职责；质量管理体系不能正常运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；对已识别的风险未及时采取有效的风险控制措施，无法保证产品质量等严重违反GMP的情形，明确规定属于《药品管理法》第一百二十六条规定的情节严重情形，依法予以处罚。

对《药品管理法》该条款的适用，以前有所争议，主要原因是该条款有三种处理措施，前两项是递进关系，逾期不改的才能进行处罚；但第三种处罚措施，是可以直接适用还是要在前两项处罚手段之后适用并不明确。《办法》中明确了属于《药品管理法》第一百二十六条规定的情节严重情形的，依法予以处罚，也就是应该直接给予处罚，这也体现了对药品生产环节实施最严格监管的要求，对于稽查执法实践有很好的指导作用。

变化4 完善监管手段，延伸监管链条

《药品管理法》规定，对有证据证明可能存在安全隐患的，药品监督管理部门根据监督检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。《办法》明确了告诫信的定义和内容。

《药品管理法》规定药品监督管理部门依法对药品研制、生产、经营和药品使用单位使用药品等活动进行监督检查，必要时可以对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查。《办法》中明确了经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。同时在罚则中规定：“辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业及供应商未遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范等相关要求，不能确保质量保证体系持续合规的，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照《药品管理法》第一百二十六条的规定给予处罚。”

《药品管理法》该条款是对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等未遵守药品质量管理规范行为的处罚，并未包括辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业。目前还没有辅料、直接接触药品的包装材料和容器的质量管理规范，而且《药品管理法》只是规定可以延伸检查，并未规定如何处罚。《办法》从保证药品生产全链条合规的角度设立罚则，还需要上位法的支持。

变化5 增加罚则条款，体现最严监管

《办法》对药品上市许可持有人和药品生产企业变更生产地址、生产范围未经批准的，按照《药品管理法》第一百一十五条处罚，视为未取得药品生产许可证。该条的罚则是：“责令关闭，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品（包括已售出和未售出的药品，下同）货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。”具体处罚并处罚款的最少金额是150万元，对有不法企图的企业可以起到很大的威慑作用。

对于变更生产地址、生产范围的行为，严格意义上讲是一种许可变更，是一种重大变更。修订后的《药品管理法》明确提出了生产过程中的变更，并按照对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，对变更实行分类管理。《办法》只规定了许可变更，并未涉及生产过程中的变更。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素的变更是否属于重大变更，最好能够予以明确，既给上市许可持有人和生产企业以指导，也变更便于执法部门实践操作。

通常对于未按规定变更登记事项，一般会先给予警告，责令改正，逾期不改的才进行罚款处罚。《办法》对企业名称、住所（经营场所）、法定代表人未按规定办理登记事项变更处一万元以上三万元以下的罚款，相较于2017年修订的旧《办法》（原食药监总局令第14号《药品生产监督管理办法》）“先责令改正，预期不改的处五千元以上一万元以下处罚”，体现了对药品生产环节实施最严格监管的要求。

要求接触药品的工作人员进行健康检查，是药品生产质量管理规范中明确要求的，但以往只是作为一条缺陷项，进行风险评估是落到一般缺陷、主要缺陷还是严重缺陷？《办法》出台后，对未按照规定每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案的，直接处一万元以上三万元以下的罚款。这就要求企业提高风险意识，不仅要重视工艺及生产过程的管理，与药品质量有关的人员卫生与健康问题，同样要引起重视。这里也要提醒检查员们，以后在检查中发现该问题时就不能只考虑落项问题，还要考虑与行政处罚相衔接的问题。

（作者单位：哈尔滨市市场监管综合执法支队）

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