从“价格”到“价值”

窄治疗指数药物质量一致性评价深度思考

随着带量采购试点的开展，国家组织药品带量采购和省市药品带量采购取得了较好的降价效果，为广大患者药物使用的可及性提供了强有力的保障，也为国家医保在未来纳入更多创新、急特需药物提供了可能性。

由于部分药物的特殊性与高风险性，尤其是窄治疗指数药物，如何完善及定制化质量评价标准及对应的监管体系，透过“价格”看“价值”，更是带量采购政策稳健落地、保障公众用药安全的基石。

看清“质量” 一致性评价严要求

窄治疗指数（narrow therapeutic index, NTI）药物（NTI drugs，NTIDs），通常是指用药剂量或血药浓度有小的差异，就可能导致严重治疗失败和/或药物不良反应的药物。这类药物具有治疗血药浓度与中毒血药浓度相接近的特点，用药风险高。

NTI属药理学范畴，被用于药品监管。美国、加拿大、欧洲、日本等国药品监管系统均对窄治疗指数有专业术语，且对窄治疗指数药物有对应的目录，并加以严格质量评价标准及监管要求。

美国FDA资料显示，NTIDs的质量不令人满意，其召回率明显高于总体情况。我国NTIDs的质量同样不容乐观。以卡马西平为例，对国内5个制药企业的卡马西平片溶出度测定结果显示，与参比制剂存在不同差异；对8个制药企业与1个合资制药企业的卡马西平片对比结果显示，含量符合规定，但存在一定差异，有关物质与溶出度均存在显著差异。

以常见肿瘤治疗药物多西他赛微胶束特殊注射剂为例，基于该注射液中吐温80直接参与药物缓释动态平衡的特殊性，参照EMA（欧盟药品局）的相关技术要求，使用微胶束技术的仿制药上市申请不适用生物等效性实验豁免，需要提供额外测试证据。

一项将两个国内大型制药企业已上市多年的多西他赛与参比制剂对比结果显示，不仅有微结晶出现，而且有效浓度也存在不足，或造成临床风险或疗效缺失。鉴于我国正在开展仿制药质量与疗效一致性评价，对仿制NTIDs亟待建立严格而明确的管控标准。

　

认清“价值” 带量采购审慎遴选

NTIDs择优选用要完全符合“安全、有效为先，经济居后”合理用药的原则。国外有研究显示，NTIDs的不良事件发生率是非NTIDs的2倍，NTIDs的用药风险明显高于非NTIDs。

加拿大一份回顾性调查结果显示，原研与仿制多西他赛用于治疗乳腺癌患者时，导致Ⅳ级发热型中性粒细胞减少、终止化疗、使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的比例分别为56.3%、14.8%、28.8%与78.8%、26.4%、44.5%，反而使得仿制多西他赛组患者延长了住院治疗时间5.2~6.4天、增加了G-CSF的费用，仿制多西他赛的价格优势已不复存在。

我国对637例住院病人地高辛血药浓度监测结果显示，地高辛血药浓度<0.5ng/ml的占16.8%，>2.0ng/ml的占28.4%，表明低于和高于地高辛有效治疗血药浓度范围（0.5~2.0ng/ml）达45.2%；对苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠的血药浓度监测结果，同样存在偏低/偏高现象，分别占50.0%/20.0%、15.4%/3.8%、44.2%/8.4%。血药浓度过低影响治疗效果，过高易出现毒性反应，这也是为什么在国外药品监管条例中，明确规定未经处方医生同意，药师不能给病人替换仿制NTIDs。

在我国临床使用NTIDs中，对于一致性评价过程中的仿制NTIDs应在一定程度上要求真实世界下的安全数据来提升临床的用药信心。由于NTIDs的有效治疗血药浓度与中毒浓度接近，需要进行用药剂量滴定和监测来确保用药安全，在临床使用时，地高辛、苯妥英钠、卡马西平及丙戊酸钠血药浓度不达标现象往往存在。

因此，衡量窄治疗指数药物，“价格”不是唯一标准，在“提高行业质量标准、保障公众用药安全”的“价值”背后，是行业内从药品生产许可人、企业、监管部门，对于良好的药物警戒、不良反应报告等一系列质量监管体系的合力建设。而在国内仍缺乏统一窄治疗指数药物科学性评价标准及对应监管规范的今天，应审慎窄治疗指数药物纳入带量采购，加速NTIDs全生命周期的质量管理体系构建，不以一时“价格”忽略质量安全，才能找到真正安全有效为患者谋福祉的核心“价值”！

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