风险积聚，“万能钥匙”时代已经过去

据彭博社报道，吉利德科学准备收购IO企业Arcus的部分权益，但具体内容不详。

Arcus是几年前Flexus原班人马在诺华、新基等主要肿瘤巨头下支持成立的，主要资产是TIGIT抗体AB154和几个小分子免疫激活剂。小分子主攻嘌呤通路，临床项目包括ATP、ADP水解酶CD73抑制剂AB680，以及嘌呤的一个受体A2A 受体拮抗剂AB928。Arcus还有一个PD-1抗体，可能是吉利德参与肿瘤竞争的必备药物。这个消息传出后，Arcus股价上扬51%。

转战NASH、肿瘤？

抗病毒或许更适合吉利德　　

吉利德在丙肝市场迅速枯竭后，主要布局NASH和肿瘤，但目前进展有限。NASH多个机理药物连续失败。而在肿瘤领域，120亿美元收购Kite后细胞疗法并未有太大突破。但其几周前刚刚以49亿美元收购Fortyseven获得了CD47抗体magrolimab，进入肿瘤市场的决心还是有的。

另一方面，一个以前从未被注意的抗病毒药物瑞德西韦，因为今年的新冠流行令吉利德成为百姓耳熟能详的制药企业。不过，最近这个药物在中国的两个随机对照试验均因为招募患者难题先后终止。在美国的两个Ⅲ期临床最近也显著增加了患者人数，并改动了临床终点，令专家怀疑疗效有限。新冠可能会令抗病毒药物受到更多重视，吉利德作为现在抗病毒领域最成功的制药企业，重回这个市场应该是轻车熟路。

IO还是“万能钥匙”吗？

当然不！业界开始理智对待　　

Flexus是IO疗法的一个传奇。2014年，在Flexus成立不到两年时，核心产品IDO抑制剂尚在临床前就以12.5亿美元被施贵宝收购，估计到现在也还是临床前小分子药物的收购金额记录，以及IO泡沫的标志性事件。当然，后来IDO抑制剂在ECHO301失败后，施贵宝又以36亿美元买了NKTR214，去年干脆买了新基，继续豪赌免疫疗法。Flexus旧部则创建了Arcus，现在看来可能再度被高价收购。CEO Terry Rosen当年说免疫疗法是非常独特、非常罕见的机会，值得加倍赌博。

让我们来分析一下Arcus的主攻方向“嘌呤通路”。细胞在外力（如缺氧）条件下会有多于正常水平的ATP释放，而免疫系统会根据ATP/嘌呤平衡变化做出应答。A2A受体被激活后会抑制免疫应答，所以这个受体拮抗剂能缓解免疫抑制。CD73、CD39抑制剂则会抑制ATP降解，减少嘌呤合成，从而削减免疫抑制信号。

这条通路曾是IO的一个重要方向，Corvus 是另一家开发这条通路药物的生物技术公司，其主打产品ciforadenant（CPI-444）现在在Ⅱ期临床阶段。但因在实体瘤与PD-L1抗体组合Ⅱ期临床未能显示协同作用，令投资者对这个机理兴趣大减。CD39、CD73抗体也有几家企业在开发。AB154则是检查点TIGIT抑制剂，现在与PD-1抗体组合的临床试验正在进行。

事实上，与Flexus时代任何激活免疫应答资产都受到热捧的盛况不同，现在业界对免疫疗法已经理智很多。PD-1后的TIM3、Lag3、IDO1、STING等主要热门靶点进入临床都未能显示足够单方活性，不仅IO这个平台出产单方药物能力需要重新评估，组合疗法前景也暗淡很多。Magrolimab是少有的几个成功药物，尽管其它CD47及其受体SIRPa抗体的临床表现也非常一般。PD-1药物现在看是个平庸平台的一个极端成功药物，过去几年向中值回归对很多投资者是个痛苦的过程。不仅新机理IO药物几乎没有显示明显单方疗效的，与第二号IO药物CTLA4抗体的组合疗法也基本都以失败告终，甚至PD-1药物本身也在上市后的确证试验中多次被逼平。

实体瘤还是要不拘一格，不能完全把宝压在免疫疗法上。

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