发布时间:2020-04-30 17:58:12作者:综合编译/廖联明来源:医药经济报
mRNA/DNA疫苗时代来临?
在新冠疫情暴发之时,Inovio Pharmaticals正完成一项测试其MERS疫苗安全性的小型临床试验,这是针对冠状病毒开发的为数不多的疫苗之一,准备今年夏天在中东进行一项更大规模的研究。这项试验由流行病防范创新联盟 (CEPI)资助,该基金是在西非埃博拉疫情后成立于2016的非营利疫苗基金会。
今年1月初,CEPI向Inovio首席执行官Joseph Kim提议,问其是否有兴趣开发一种针对新冠病毒的疫苗,在中国科学家公布首个新冠病毒的RNA基因序列后,Inovio的科学家立即着手设计DNA疫苗。
“完成这项工作只花了不到3个小时。”Kim透露,“我们在第一天就开始了临床前的开发过程。”Inovio马不停蹄,并于日前启动了其新冠病毒候选DNA疫苗INO-4800的Ⅰ期临床试验。
不过,这是全球第三款进入临床试验阶段的新冠病毒疫苗,Inovio这样快的速度仍落后于其它两只候选疫苗,即Moderna公司的mRNA疫苗与康希诺生物(CanSino Biologics)的腺病毒载体疫苗。
Moderna、康希诺生物和Inovio之所以能进展如此迅速,是因为它们都专注于基因疫苗的研发。与传统疫苗不同的是,基因疫苗是由DNA或mRNA制成的,传统疫苗需要费力地生产实际的病毒或病毒蛋白,而像Inovio这样的公司可以在几小时内在电脑上对疫苗进行设计。
贝丝以色列医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示:“它们被称为未来的疫苗,还没有经过压力测试。”目前尚没有获批上市的mRNA或DNA疫苗,其也没有在大规模的传染病临床试验中进行过试验。在Barouch看来,此次新冠肺炎疫情是推动这些技术应用的大好机会。
全球聚焦:成功/失败在此一举
目前,十多家研发基因疫苗的制药公司加入了抗击新冠病毒的闪电战。他们正以前所未有的速度将新技术从计算机转移到临床,通常情况下药物开发的不同阶段——临床前动物模型、临床试验和生产都在同时进行。
生物技术公司一直标榜mRNA和DNA疫苗是快速对抗新病原体的理想技术,而此次新冠病毒大流行可能是迄今为止证明其价值的最佳机会。“这将是基因疫苗的第一次大规模试验。”葛兰素史克(GSK)前疫苗研发人员、现领导比利时mRNA疫苗公司eTheRNA新冠肺炎项目的Wim Tiest表示。与此同时,这类疫苗也面临着前所未有的高风险,因为如果这些技术失败,全世界都会关注。
尽管疫苗产品在过去的一个世纪里不断完善,但它们的目标仍然是一样的:诱导身体认为自己感染了病毒,给免疫系统时间来安全地研究诱饵(疫苗),当真正的病毒出现时,希望免疫细胞做好准备。多年来,科学家们一直在用灭活的或减弱的病毒来做这项工作,用鸡蛋生产灭活的或减弱的病毒,也有一些疫苗生产商转向使用基因工程细胞来生产特定的病毒蛋白(帮助免疫系统识别病毒)。
基于基因的疫苗则更进一步,只需在DNA或mRNA中编码选定的病毒蛋白。这些基因指令可以暂时把人体内的一些细胞变成制造病毒部分结构的工厂,这些疫苗诱饵不会感染接种者,但可以为免疫系统提供“练兵”目标。
前述新冠病毒疫苗采取3种不同的策略来最终传递一段基因代码,即告诉细胞制造病毒蛋白的mRNA或DNA。Inovio及其研究伙伴Wistar Institute专注于DNA疫苗,这类疫苗是注射编码抗原的DNA序列,让身体产生抗原并发生反应。在mRNA疫苗研究方面,Moderna走在最前列,这类疫苗能在人体内翻译成抗原蛋白质,从而引起机体的免疫应答。而康希诺生物是开发腺病毒载体疫苗的领先企业,这类疫苗的工作原理是腺病毒带上新冠病毒的特殊致病抗原进入人体细胞,从而合成针对新冠病毒的抗体。
经验积累:对埃博拉、MERS等已有研究
尽管仍是实验性的,但这些技术都不是全新的。事实上,几十年来科学家们一直在完善DNA疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗,但一直存在挑战。例如,将遗传物质导入细胞是一个问题。Inovio通过建立自己的注入和电穿孔设备来克服这一难题;mRNA疫苗则开发了纳米脂质体,将体积庞大的mRNA分子运送到细胞中。mRNA疫苗的另一个问题是分子固有的不稳定性,研究人员通过对mRNA碱基进行化学修饰来解决;最早使用的一些腺病毒对人体有毒性,科学家便研究开发了安全的腺病毒载体疫苗。
如今,经过多年的改进,基因疫苗的开发人员认为,其技术已经准备好进入黄金时代。这类技术的支持者早就表示,一旦他们找到了设计和制造DNA或mRNA疫苗的方法,就可以相对简单、快速地制造不同的病毒疫苗。每种新疫苗的生产工艺都是一样的,所有的变化都只在于基因序列。这一原理也适用于腺病毒载体,不同的DNA序列可以插入到同一个腺病毒外壳中。
Inovio此前就已把理论付诸实践。在2014年埃博拉疫情暴发期间,该公司从设计疫苗到进行首次人体接种,花了18个月的时间。在MERS流行期间,这一过程缩短至9个月,在Zika流行期间,这一过程进一步缩短至7个月。
不过,这些疫苗都还没有获批上市。埃博拉和Zika疫情结束后,投入到疫苗研发中的资金也因此减少了。对于疫苗开发人员来说,这种情况十分寻常,而这也是CEPI成立的原因之一。如今,由CEPI资助的MERS项目,帮助加速了Inovio对新冠病毒疫苗的研发。
康希诺生物、Inovio和Moderna公司疫苗中所含的基因信息都可以在细胞中合成冠状病毒的S蛋白(病毒表面突出的特征性部分)。S蛋白与人类细胞表面的特定蛋白质结合,启动病毒浸入细胞。在SARS和MERS流行期间,科学家发现全愈患者血液中有针对病毒S蛋白的抗体。
Inovio公司快速识别了病毒的S蛋白基因,并以此作为其DNA疫苗设计的起点。Moderna也受益于在MERS方面的工作经验,为此其与美国国家卫生研究院(NIH)进行疫苗开发合作。2月7日,该公司已经制造、灌装得到了第一批用于人体试验的疫苗。当晚,其开始对该批产品进行质量控制和无菌检测。3月2日,FDA批准了Moderna疫苗的Ⅰ期临床试验。两周后的3月16日,西雅图的一名志愿者接种了第一针。
Barouch表示:“以前对流行病的经验,特别是SARS和MERS所做的工作直接关系到我们对这一流行病迅速作出反应的能力。从基础科学到临床科学,一切都在以前所未有的速度发展。”
除了研究DNA和mRNA疫苗外,Barouch还与强生(Johnson & Johnson)以及美国生物医学高级研究与发展局(BARDA)合作,开发腺病毒载体疫苗,该疫苗预计将于9月进入临床试验。尽管强生已经用这项技术开发了针对其他病毒的实验性疫苗,包括埃博拉病毒、HIV病毒和寨卡病毒,但还没有一种获得批准。目前,康希诺生物的埃博拉疫苗是唯一获批的腺病毒载体疫苗,且其是基于Ⅱ期临床结果获批的。
全速推进:18个月或难进入商业生产
多家企业正以前所未有的速度将基于新技术的疫苗投入人体试验,但即使是在安全、明显有效的最佳情况下,这些疫苗至少在一年内,甚至可能更长时间内,不会被广泛使用。
瑞穗证券(Mizuho Securities)分析师认为,从重大技术障碍和历史先例来看,未来18个月新冠病毒疫苗进入商业化的预期过于乐观。
一个主要的障碍是缺乏关于这些新技术如何起效的数据。DNA和mRNA疫苗只在极少数人身上进行了测试,相比之下,传统疫苗每年有数亿人接种。目前,Inovio公司有2000多人接种了其实验性DNA疫苗,Moderna公司在1000多人中测试了其mRNA疗法和疫苗。
而影响疫苗效果的一些变量也是企业无法控制的,比如疫情持续多久,如果在Ⅲ期临床试验完成之前结束,疫苗可能无法进入商业化阶段。企业加快研发速度,以及监管机构让审批提速,都表明业界希望尽量避免这种结果的出现。
新冠病毒正在促进药物发现和开发的不同阶段产生重叠。今年3月,美国FDA与欧洲药品管理局(EMA)在一次网络会议中达成共识:在大流行期间,企业在进入人体试验之前,不必证明其疫苗在动物身上有效。例如,Moderna在其疫苗被运送到NIH进行临床试验的同时开始了其临床前动物研究。其他公司也可能效仿这种做法。
Moderna计划在西雅图和亚特兰大进行的Ⅰ期试验,将在45名健康志愿者身上测试其mRNA疫苗。该公司首席执行官Stéphane Bancel最近表示,预计能在夏天前得到有关于疫苗安全性的数据,以及免疫原性数据,这些数据将确定志愿者血液样本中的抗体是否在初夏前真正能够中和病毒。
这种免疫原性数据是疫苗是否有效的早期证据,但Moderna在等待结果出来之前已经准备了下一步的计划。据Bancel透露,Moderna已经在为Ⅱ期、Ⅲ期临床研究制造mRNA。其中,Ⅱ期临床可能在夏天前招募数百人,Ⅲ期临床可能在夏末或初秋招募数千人。其还指出,如果相关监管机构授予该mRNA疫苗紧急使用授权,它可能最早在今年秋天就能够在一线的医务工作者中使用。对于一家尚未有产品上市的公司和新技术来说,这是一个大胆的计划。
终极挑战:产能难以供应全球
不过,即使DNA或mRNA疫苗获得成功,生产商也将面临一个新的挑战:扩大产能。
但DNA/mRNA疫苗研究企业认为,他们的产品比传统疫苗更容易制造。所有研发团队都指望,一旦其疫苗被证明有效,政府或非营利机构将为扩大生产规模提供资金。事实上,BARDA已承诺在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中帮助Moderna生产疫苗,美国国防部正在为Inovio公司即将进行的试验提供价值1190万美元的生产资金,强生与BARDA共同出资超过10亿美元开发其腺病毒载体疫苗。
不过,目前没有一家公司有能力为美国制造足够的疫苗,更不用说全球了。这就是为什么一些较小的mRNA疫苗公司,如Arcturus并不在意自己能否率先开发出疫苗的原因之一,该公司获得了为人口约580万的新加坡开发mRNA疫苗的资金。
“有几十亿人希望获得疫苗,这是有史以来对医药产品的最大需求。”Arcturus首席执行官Joseph Payne直言,“即使我们都取得了成功,但要在短期内满足需求也是非常困难的。”
除了制造这些新疫苗的实际挑战之外,基因疫苗与传统疫苗一样也具有风险。例如造成感染,这种情况虽然罕见但确实存在。此外,尽管目前来看新冠病毒的变异速度相对较慢,特别是与其他RNA病毒(如HIV和流感病毒)相比,但病毒的进化可能让有效的疫苗突然失效。
然而,尽管面临这些挑战,一些公司还是将其视为一个绝佳机会:相关疫苗产品有望以更快的速度通过临床试验并进入市场。“你能够真正看到这些技术平台在疫情暴发的巨大压力下的表现,对我们来说,这是一个表现的时刻。”Kim说道。
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